8. Миогенная регуляция деятельности сердца

Для обеспечения сердцем нормального системного кровооб­ращения необходимы достаточная величина сердечного выброса и оптимальный уровень среднего системного артериального дав­ления (70-80 мм рт. ст. в аорте, что соответствует 25-30 мм рт. ст. в капиллярах большинства органов). При этом обязательным ус­ловием нормальной работы сердца является равенство притока крови к сердцу по венам и ее выброса в артерии. В организме человека постоянно возникают различные обстоятельства, нару­шающие указанное равновесие. Его восстановление является од­ной из важных задач регуляции деятельности сердца. Это равно­весие обеспечивается, в основном, механизмами, которые обу­словлены свойствами самой сердечной мышцы. Проявление этих механизмов называют миогенной ауторегуляцией насосной функции сердца. Различают два вида миогенной ауторегуляции: гетерометрическую регуляцию, которая осуществляется в ответ на изменения притока крови к сердцу, и гомеометрическую ре­гуляцию, проявляющаяся в случае изменения давления в аорте при постоянном кровенаполнении камер сердца.

Гетерометрическая регуляция.

Зависимость силы сокращений сердца от степени растяжения его камер кровью была изучена в работах О. Франка (1895) на лягушках и, более подробно, в опытах Е. Старлинга (1912-1914) на теплокровных. Проводя исследования на сердечно-легочном препарате с регулируемой величиной притока крови к сердцу, Старлинг с сотрудниками установили, что сила каждого сердеч­ного сокращения тем больше, чем больше конечно-диастолический объем камер сердца. В результате было сформулировано правило, вошедшее в историю физиологии как закон Франка- Старлинга, или «закон сердца»: «Сила сокращений желудочков сердца, измеренная любым способом, является функцией длины мышечных волокон перед сокращением».

10 20 30 40 50 60 70 КДО левого желудочка, мл

Рис.10 . Зависимость конечно-систолического давления (КСД)

и конечно-диастолического давления (КДД) от конечно-диастолического

объема (КДО) в левом желудочке сердца собаки (опыт Старлинга):

увеличение кровенаполнения сердца (до определенного предела)

вызывает увеличение силы сердечных сокращений

Позднее была установлена его ультраструктурная основа, заключающаяся в том, что количество актомиозиновых мостиков является максимальным при растяжении каждого саркомера до 2,2 мкм; гетерометрическую регуляцию - зависимость силы сокращения сердца от сте­пени предварительного растяжения - можно наблюдать как на целом сердце, так и на полосках миокарда или отдельных волок­нах. Увеличение силы сокращения при растяжении волокон мио­карда не сопровождается увеличением длительности сокраще­ния, поэтому указанный эффект одновременно означает увели­чение скорости нарастания напряжения и давления в камерах сердца во время систолы (рис.10).

Гетерометрический механизм регуляции характеризуется очень высокой чувствительностью. Его можно наблюдать при вве­дении в магистральные вены всего 1-2% от общего объема цир­кулирующей крови, тогда как рефлекторные механизмы регуля­ции сердца реализуются при внутривенном введении не менее 5-10% общего объема циркулирующей крови.

Изменения инотропного состояния сердца, обусловленные механизмом Франка-Старлинга, могут проявляться при различ­ных физиологических состояниях. Так, например, они играют ве­дущую роль в изменении сердечной деятельности при физиче­ских нагрузках, когда сокращения скелетных мышц приводят к сжатию магистральных вен конечностей и увеличению венозного притока к сердцу и в результате - к мобилизации резерва депо­нированной крови. Уменьшение силы сердечных сокращений по указанному механизму играет существенную роль в реакции сердца и изменении системного кровообращения в ответ на переход тела в вертикальное положение (ортостатическая проба). Кроме того, указанный механизм имеет большое значение для согласования изменений сердечного выброса и притока крови по венам малого круга, что предотвращает опасность развития отека легких. Гетерометрическая регуляция может обеспечить и компенсацию циркуляторной недостаточности при пороках сердца. Таким образом, этот механизм является важнейшим в ауторегуляции деятельности сердца.

Гомеометрическоя регуляция.

Термином «гомеометрическая регуляция» обозначают по крайней мере, два самостоятельных миогенных механизма, для реализации которых не имеет значения степень конечно-диастолического растяжения волокон миокарда. Наиболее важным из них является зависимость силы сокращения сердца от давления в аорте (эффект Анрепа). В 1912 г. отечественный физиолог Г. В. Анреп, работавший в лаборатории Старлинга, на сердечно- легочном препарате показал, что при увеличении давления «на выходе» из сердца сила сердечных сокращений возрастает, что позволяет сердцу преодолевать дополнительное сопротивление и поддерживать неизменным сердечный выброс.

Первое объяснение эффекта Анрепа, данное Старлингом, заключалось в следующем: повышение давления в аорте сначала приводит к увеличению конечно-систолического объема. Поскольку венозный возврат остается постоянным, то кровенаполнение сердца к концу последующей диастолы (конечно-диастолический объем) также увеличивается. Следовательно, по механизму Франка-Старлинга возрастает сила сердечных сокращений, ударный объем сердца и сердечный выброс Другое возможное объяснение эффекта Анрепа заключается в том, что повышение давления в аорте приводит к увеличению коронарного кровотока и улучшению метаболизма миокарда, что oбеспечивает преодоление повышенной постнагрузки. Возможно также, что этот эффект обусловлен (или существенно усиливается) за счет рефлекторной дилатации коронарных сосудов. В то же время имеются данные исследований, в которых эффект Анрепа наблюдался и при неизменном коронарном кровотоке.

Подробно механизм гомеометрической регуляции был изучен в исследованиях американского физиолога С. Сарнова в 50-е годы XX века. В его лаборатории были получены кривые изменения работы сердца в ответ на стимуляцию симпатических нервов в условиях постоянного конечно-диастолического объема левого желудочка и частоты его сокращений. Оказалось, что в этом случае работа сердца значительно возрастала, т. е. положительный инотропный эффект симпатических нервов на сердце проявлялся без изменения длины волокон миокарда. С. Сарнов предложил для этого явления термин «гомеометрическая регуляция», тогда как механизм Старлинга он назвал «гетерометрической регуля­цией» сердца. Кроме того, для разграничения изменений силы сердечных сокращений в ответ на изменение исходной длины волокон миокарда и при неизменной длине миокардиальных во­локон (как в случае стимуляции симпатических нервов сердца) С. Сарнов предложил термин «сократимость миокарда», отражаю­щий, как уже отмечалось, «внутренние» свойства самого сердца.

Разновидностью гомеометрической регуляции следует, по-видимому, считать и так называемые хроноинотропные эффекты сердца в ответ на его электрическую стимуляцию в эксперименте, которые представляют собой зависимость силы сокращения серд­ца от частоты импульсов («лестница Боудича», постэкстрасистолическая потенциация и др.). В зависимости от условий лабора­торного эксперимента повышение силы сердечных сокращений при постоянной длине волокон миокарда может наблюдаться как при увеличении, так и при снижении частоты электрической сти­муляции сердца. Механизм этих эффектов не ясен, хотя счита­ется, что в их основе лежат процессы перераспределения ионов кальция по разные стороны плазматической мембраны и в мембранных органоидах цитоплазмы кардиомиоцитов.

Таким образом, миогенные механизмы регуляции деятельности сердца могут обеспечивать значительные изменения силы его сокращений. Существенное практическое значение эти феномены приобрели в связи с проблемой трансплантации и долгосрочного протезирования сердца. Показано, что у людей с пересаженным и лишенным нормальной иннервации сердцем величина сердечного выброса соответствует нижней границе нормы в покое с возможностью удвоения при мышечной работе. При этом в условиях физических нагрузок отмечено увеличение ударного объема более чем на 40%. В результате совокупности миогенных и гуморальных механизмов регуляции такого сердца обеспечивается двукратное увеличение его минутного объема. У собак после денервации сердца минутный объем кровообращения практически не выходит за рамки нормы, а его изменения при физической нагрузке и гипоксии не имеют количественных отличий от нормальных, однако происходят относительно медленно. Реакции, приводящие к быстрым изменениям работы сердца, реализуются, как правило, при обязательном участии нейрогенных механизмов регуляции сердца.

Нейрогенная регуляция. Эффекты возбуждения нервов сердца.

Нейрогенные изменения деятельности сердца могут быть обу­словлены активацией различных рецепторно-афферентных структур организма. Следует учитывать, что влияния со стороны нервной системы на деятельность сердца не являются решением самостоятельной физиологической задачи, а представляют собой составную часть центральной регуляции системной гемодинами­ки. Физиологический смысл этого регуляторного механизма за­ключается, главным образом, в поддержании оптимального уров­ня среднего системного артериального давления.

Сердце представляет собой орган, обладающий обильной аф­ферентной иннервацией. Большое количество различных по мо­дальности рецепторов, расположенных в стенках сердечных ка­мер и в эпикарде, позволяет считать сердце одной из важнейших рефлексогенных зон организма. Наибольшее значение среди чув­ствительных образований сердца имеют две популяции механорецепторов, сосредоточенных, главным образом, в предсердиях и в левом желудочке. Показано, что так называемые А-рецепторы реагируют на изменение напряжения сердечной стенки, а В-рецепторы возбуждаются при ее пассивном растяжении. Аффе­рентные волокна, связанные с этими рецепторами, идут в составе блуждающих нервов. Непосредственно под эндокардом распола­гаются свободные чувствительные нервные окончания. Они яв­ляются терминалями афферентных волокон, идущих в составе сегментарных спинномозговых нервов. Считается, что именно эти структуры участвуют в развитии болевого синдрома с сегмен­тарной иррадиацией (чаще всего в левую руку), характерного для ишемии миокарда, например при стенокардии. Вместе с тем, еще со времен В. Гарвея известно, что сердце не обладает собственной болевой чувствительностью. Гарвей демонстрировал английско­му королю Карлу I раненного в грудную клетку человека с обна­женным сердцем, и, по словам Гарвея: «... Его Величество также, как и я, убедились, что пациент не реагирует на прикосновения булавкой к сердцу».

Сердце получает обильную эфферентную иннервацию, кото­рая захватывает как проводящую систему, так и сократительный миокард предсердий и желудочков.

Эфферентная иннервация сердца осуществляется при учас­тии всех отделов вегетативной системы (рис.11) . Тела симпати­ческих преганглионарных нейронов, участвующих в иннервации

Сердце

Рис. 11 Эфферентная иннервация сердца

ПМ - продолговатый мозг; ГТ - гипоталамус; СМ - спинной мозг; СГ - симпатические ганглии; ГФ - гипофиз.

сердца, располагаются в боковых рогах III-IV верхних грудных сегментов спинного мозга. Преганглионарные волокна выходят из спинного мозга в составе передних корешков и в своем боль­шинстве направляются к нейронам верхнего грудного (звездча­того) симпатического ганглия. Симпатические нейроны, участвую­щие в иннервации сердца, располагаются также в I-V грудных, а также в шейных ганглиях симпатической цепочки. Постганглио-нарные волокна симпатических нейронов в виде двух тонких нервов охватывают подключичную артерию (петля Виессения) и далее вместе с парасимпатическими волокнами блуждающего нер­ва образуют верхний, средний и нижний сердечные нервы. Сим­патические волокна распределены по всему миокарду и иннервируют как рабочий миокард, так и проводящую систему сердца. Тела парасимпатических преганглионарных нейронов, участ­вующих в иннервации сердца, располагаются в продолговатом мозге. Их аксоны идут в составе блуждающих нервов, в общие стволы которых на разных уровнях вступают и симпатические постганглионарные волокна. После вхождения блуждающих нервов в грудную полость от них отходят

веточки, которые идут далее в составе упомянутых выше верхнего, среднего и нижнего сер­дечных нервов.

Дериваты блуждающего нерва, входящие в состав сердечных нервов, представляют собой парасимпатические преганглионарные волокна. С них возбуждение передается на интрамуральные нейроны и далее, по постганглионарным волокнам на эффекторные клетки миокарда.

Правые блуждающий и симпатический нервы иннервируют преимущественно синоатриальный узел, тогда как левые вегета­тивные нервы в большей степени иннервируют атриовентрикулярный узел. Справа блуждающий нерв подходит к синусному узлу со стороны соединения верхней полой вены и правого пред­сердия. Левый блуждающий нерв направляется преимуществен­но к атриовентрикулярному узлу со стороны контакта нижней полой вены и нижней части левого предсердия. Парасимпатиче­ские нервы к проводящим путям предсердий идут дискретно, и поэтому в эксперименте можно селективно денервировать синус­ный или атриовентрикулярный узел, сохраняя симпатическую иннервацию сердца.

Симпатические нервы к синоатриальному узлу справа отхо­дят от звездчатого ганглия, сопровождая верхнюю полую и не­парную вены. Слева симпатические нервы проходят латеральнее аорты и легочной артерии, где в них вступают веточки от воз­вратного нерва, и обеспечивают иннервацию атриовентрикулярного узла. Большинство эфферентных симпатических нервов, идущих к миокарду желудочков, отходят от подключичной петли, веточек, идущих от правого и левого звездчатых ган­глиев. Симпатические нервы распределены в миокарде в поверх­ностных слоях, главным образом, вдоль коронарных артерий и затем пронизывают миокард. Правые нервы иннервируют пре­имущественно передние области желудочков, тогда как левые - задние. Глубокие слои желудочков, расположенные ближе к эн­докарду, иннервируются преимущественно парасимпатическими нервами и, в меньшей степени, симпатическими. Такая же зако­номерность сохраняется и для иннервации предсердий. Симпа­тические нервы располагаются поверхностно, тогда как парасим­патические волокна блуждающих нервов проникают в глубокие слои миокарда.

В сердце располагаются многочисленные интрамуральные нейроны как одиночные, так и собранные в ганглии (ядра Догеля, Ремака, Биддера и Людвига). Большинство этих клеток располо­жено непосредственно вблизи атриовентрикулярного и синоатриального узлов, образуя вместе с массой эфферентных волокон, лежащих внутри межпредсердной перегородки, внутрисердечные нервные сплетения. Среди этих нейронов имеются эфферентные клетки Догеля первого типа (парасимпатические), а кроме того, афферентыне клетки Догеля второго типа и вставочные- третьего типа. Таким образом, во внутрисердечном нервном аппарате имеются все элементы, необходимые для замыкания внутриорганных рефлекторных дуг. Интрамуральный нервный аппарат сердца иногда относят к метасимпатической нервной системе.

Воздействуя на водители ритма, вегетативные нервы способны увеличивать или уменьшать их возбудимость, тем самым вызывая изменение частоты генерации потенциалов действия и сокращений сердца. Такие эффекты называют хронотропными. Нервные влияния могут изменять скорость электротонической передачи возбуждения и, следовательно, длительность фаз сердечного цикла. Эти эффекты обозначают как дромотропные. Вегетативные нервы способны изменять силу сокращений рабочего миокарда, обеспечивая инотропные влияния на сердце. Кроме того, в лабораторных условиях наблюдается эффект изменения под действием нейромедиаторов возбудимости кардиомиоцитов, его обозначают как батмотропный эффект.

Механизмы адренергической и холинергической регуляции деятельности сердца

Симпатические и парасимпатические нервы оказывают вли­яние на сердце посредством высвобождения нейромедиаторов, которые взаимодействуют с рецепторами, расположенными на наружной мембране миокардиальных клеток. К основным меди­аторам, высвобождающимся из симпатических и парасимпати­ческих терминалей, относятся, соответственно, норадреналин и ацетилхолин. Норадреналин взаимодействует с адренорецепторами миокарда, а ацетилхолин - с холинорецепторами. Наряду с основными медиаторами из нервных окончаний выделяются также и комедиаторы, преимущественно нейропептиды, напри­мер нейропептид Y. Роль комедиаторов в нервной регуляции де­ятельности сердца остается малоизученной. Считается, что они могут ослаблять или усиливать эффекты основных медиаторов на сердце.

Адренергические механизмы.

В сердце млекопитающих и человека содержатся преиму­щественно β₁-адренорецепторы и в меньшей степени- β₂ - и α₁-адренорецепторы. β-адренергические рецепторы расположе­ны на поверхности миокардиальных клеток, что делает их легко доступными как для норадреналина, высвобождающегося из сим­патических нервных окончаний, так и для циркулирующего в кро­ви адреналина. К селективным блокаторам β₁-адренорецепторов относится, например, атенолол, к неселективным, блокирующим как β₁-, так и β₂-рецепторы,- обзидан.

Количество β-адренорецепторов на поверхности миокардиальной клетки может изменяться в зависимости от многих фак­торов; в частности, при повышении уровня активности симпати­ческой нервной системы или концентрации катехоламинов в кро­ви количество β-рецепторов уменьшается, тогда как в случае сни­жения симпатической активности их количество возрастает. Йодсодержащие гормоны щитовидной железы, особенно тирок­син, а также гормон коры надпочечников кортизол увеличивают количество β-адренорецепторов в миокарде, что приводит к уси­лению эффектов катехоламинов на сердце (так называемый «пермиссивный эффект»). Считается, что клеточные механизмы, свя­занные с активацией как β₁-, так и β₂-адренорецепторов миокар­да, практически одинаковы.

Катехоламины, взаимодействуя с β-рецепторами миокарда, вызывают активацию гуанилнуклеотид-связывающего протеина (Gs), который стимулирует фермент аденилатциклазу. Последняя

переводит аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ вызывает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование бел­ков. Реакции фосфорилирования приводят к возрастанию входя­щего медленного кальциевого тока и к увеличению вследствие этого продолжительности фазы «плато» потенциала действия кардиомиоцита. В результате сократимость миокарда повышается.

Циклический аденозинмонофосфат разрушается ферментом фосфодиэстеразой. Ингибирование этого фермента некоторыми лекарственными препаратами, например, производными метилксантинов, и в частности кофеином, вызывает накопление цАМФ и увеличение сократимости миокарда. Рост сократимости мио­карда в ответ на возбуждение β-адренорецепторов сопровожда­ется значительным увеличением потребления миокардом кисло­рода.

Поскольку накопление цАМФ вызывает увеличение входяще­го кальциевого тока, вследствие этого возрастает и скорость спон­танной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, т. е. увеличивается и частота сердечных сокращений. При этом уменьшается продолжительность диастолы сердца.

Таким образом, возбуждение β-адренорецепторов сердца при­водит к росту частоты сокращений, сократимости миокарда, зна­чительному увеличению потребления им кислорода и уменьше­нию продолжительности диастолы.

Физиологические механизмы, связанные с активацией α₁ -адренорецепторов миокарда, изучены в меньшей степени. Воз­буждение α-адренорецепторов, например α-миметиком мезатоном, вызывает только увеличение сократимости миокарда, тогда как частота сердечных сокращений при этом не изменяется. Предполагается, что возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы-С. Этот мембранный фермент катали­зирует расщепление фосфолипидов сарколеммы с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, которые опосредуют внутриклеточные эффекты стимуляции α₁-адренорецепторов. В частности, инозитолтрифосфат способствует выходу ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, а диацилглицерол увеличивает чувствительность протеинкиназы-С к этим ионам. В свою очередь, протеинкиназа-С катализирует фофорилирование тропонина, что повышает чувствительность миофибрилл к ионам Са²⁺ . При этом не происходит увеличения входящего в кардиомиоцит кальциевого тока, а может, напротив, усиливаться выходящий калиевый ток, что приводит к уменьшению продол­жительности фазы «плато».

α₂-адренорецепторы располагаются на пресинаптических мембранах симпатических и парасимпатических нервных окон­чаний. Их возбуждение тормозит выделение норадреналина и ацетилхолина из нервных терминалей. К агонистам α₂-адренорецепторов относится, например, клофелин. Этот препарат умень­шает симпатические влияния на сердце и сосуды, и поэтому он применяется в клинике для лечения гипертонической болезни.

Холинергические механизмы.

Различные отделы сердца по-разному реагируют на возбуж­дение парасимпатических нервов. Так, холинергические влияния на предсердия вызывают значительное угнетение автоматии кле­ток синусного узла и спонтанно возбудимой ткани предсердий. Сократимость рабочего миокарда предсердий в ответ на стиму­ляцию блуждающего нерва снижается. Рефрактерный период предсердий при этом также уменьшается в результате значитель­ного укорочения длительности потенциала действия предсердных кардиомиоцитов. С другой стороны, рефрактерность кардиомио­цитов желудочков под влиянием блуждающего нерва, напротив, значительно возрастает, а отрицательный парасимпатический инотропный эффект на желудочки выражен в меньшей степени, чем на предсердия.

В наружной мембране кардиомиоцитов представлены, в ос­новном, мускаринчувствительные (М-) холинорецепторы второго подтипа (М₂), которые могут быть заблокированы как селективным блокатором, так и неселективным, например атропином.

Доказано наличие в миокарде также и никотинчувствительных (N)- холинорецепторов, однако их значение в парасимпати­ческой регуляции сердца остается малоизученным. Установлено, то возбуждение N-холинорецепторов никотином или ацетилхолином в условиях блокады М-холинорецепторов сердца сопро­вождается усилением сократимости миокарда. Считается, что этот эффект обусловлен усилением выхода эндогенного норадреналина из миокарда. Вместе с тем, имеются данные, согласно которым увеличение силы сердечных сокращений в ответ на воз-буждение N-холинорецепторов миокарда, обеспечивается и не-

адренергическими механизмами.

Аналогично β-адренорецепторам, плотность мускариновых рецепторов в миокарде зависит от концентрации мускариновых агонистов в тканевой жидкости. Так, в присутствии М-холиномиметика карбохола количество мускариновых рецепторов миокарда уменьшается. Тироксин также вызывает уменьшение количества этих рецепторов в сердце, т.е. влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на мускариновые холинорецепторы противоположно их влиянию на β-адренорецепторы миокарда.