ВИЧ-инфекция

6.9. Резервная терапия 263

достаточно трехклассовой неудачи в лечении. Кроме того, резко отличались популяции пациентов и используемое определение неудачи в лечении. Доля пациентов, дополнительно получавших новый препарат T-20, достигала 20-44 %. Кроме того, применялись различные индексы резистентности, отражающие вероятное количество лекарственных средств базовой терапии, сохраняющих свою активность.

Соответственно даже в группах плацебо наблюдались выраженные различия частоты достижения успеха в лечении. Так доля пациентов, имеющих вирусную нагрузку менее 50 копий/мл после 48 недель лечения, составила от 10 до 40 %, при дополнительном приеме T-20 она даже варьировала от 11 до 62 %. Надежды на успех для пациентов, имевших, согласно профилю резистентности, не более одного активного препарата и получавших плацебо, варьировали от 1 до 24 %.

Таблица 9.3: «Крупные» рандомизированные исследования, основные данные

* Единое определение активного препарата отсутствовало (применялись различные индексы резистентности) **Ответ на лечение определялся как достижение вирусной нагрузки менее < 50 копий/мл ***Данные по состоянию на 24 неделю лечения, н/д = нет данных

Таким образом, это четко свидетельствует о невозможности прямого сравнения данных по эффективности новых препаратов, полученных в различных исследованиях, несмотря на то, что по маркетинговым причинам продолжают предприниматься попытки в этом направлении. По данным этих исследований дарунавир не лучше, чем типранавир, а ралтегравир не лучше, чем маравирок. Все зависит от каждого конкретного случая.

В частности, в последние годы проводились рандомизированные исследования по сравнению между собой ингибиторов интегразы у пациентов, ранее получавших лечение и потерпевших неудачу. Тем не менее, чаще всего эти пациенты не получали такого комплексного лечения, как в вышеперечисленных исследованиях. В исследовании 145 проводилось двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнение ралтегравира и элвитегравира, к критериям включения относилось наличие вирусной нагрузки более 1000 копий/мл на фоне АРТ в течение как минимум 30 дней, документально подтвержденная резистентность или АРТ продолжительностью не менее 6 месяцев (Elion 2014). В результате была признана эквивалентность ралтегравира и элвитегравира. В исследовании SAILING, в котором было установлено превосходство долутегравира над ралтегравиром, принимали участие пациенты с вирусной нагрузкой не менее 400 копий/мл, имеющие резистентность как минимум к двум классам препаратов, тем не менее, они должны были иметь еще как минимум один полностью активный препарат (Cahn 2014). Несмотря на то, что эти исследования не соответствовали условиям собственно резервной терапии, они позволили получить важную информацию о конкретной тактике действий (см. ниже).

264 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Практические действия при резистентности к трем классам препаратов

Первым этапом должно быть получение свежих результатов анализа на резистентность (по возможности не во время перерыва в лечении). Также следует учитывать результаты предыдущих анализов на резистентность. Нужно исходить из того, что ранее выявленные мутации резистентности продолжают существовать, даже если на данный момент их наличие не доказано. Важно также еще раз уточнить, какие проявления непереносимости наблюдались у пациента во время предшествующей терапии, чтобы избежать нежелательных для пациента побочных эффектов и опасности повторной экспозиции. Тщательное ведение медицинской документации по АРТ в подобных случаях экономит время и силы.

Таблица 9.4: Стратегия резервной терапии при трехклассовой резистентности к НИОТ, ННИОТ и ИП

Некоторые пилотные исследования сообщают о хороших результатах применения комбинаций, состоящих только из новых препаратов. Так во французском исследовании TRIO частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл после 48 недель применения комбинации RAL+ETV+DRV/r 103 пациентами, ранее получавшими интенсивную терапию и перенесшими TCF, составила 86 % (Yazdanpanah 2009). В одном из небольших исследований, проведенных в Италии, частота сохранения эффекта у 28 пациентов, получавших RAL+ETV+MVC, составила 96 % даже через 4 года (Nozza 2014). Но всегда ли это должны быть исключительно новые препараты? При каждом переключении терапии следует в определенной последовательности (в зависимости от индивидуального профиля резистентности) рассматривать все (даже старые!) классы лекарственных средств. В Таблице 9.4 представлен обзор основных стратегий резервной терапии.

НИОТ: Даже если результаты анализа на резистентность свидетельствуют об утрате эффективности НИОТ, может быть целесообразным как минимум продолжение приема 3TC или FTC. Это вынуждает вирус «законсервировать» мутацию M184V, которая снижает репликационную способность (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). С учетом разветвленности путей развития резистентности, можно считать возможным также назначение AZT и TDF. Это относится и к тем пациентам, которые получали данные препараты ранее. У пациентов с мутацией K65R простого добавления AZT может уже быть достаточно для восстановления чувствительности и снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения (Stephan 2010). Тем не менее, в неконтролируемых исследованиях были получены противоречивые данные относительно эффекта дополнительного назначения НИОТ, утративших свою эффективность, согласно результатам анализа на резистентность (Imaz 2011, Scherrer 2011).

ННИОТ: При наличии менее трех мутаций резистентности к ННИОТ следует рассмотреть возможность назначения этравирина, который, тем не менее, официально разрешен к

6.9. Резервная терапия 265

применению только в комбинации с усиленными ИП (оптимально – дарунавир). В иных случаях ННИОТ следует отменить. Нужно исходить из того, что однократно сформированные и подтвержденные мутации резистентности сохраняются. Тем не менее, у беременных женщин, однократно принимавших невирапин с целью профилактики передачи инфекции плоду до родов, в последующем не наблюдалось повышения частоты вирусологической неудачи в том случае, если невирапин-содержащая АРТ была начата как минимум через 6 месяцев после родов. Таким образом, существует как минимум теоретическая вероятность того, что мутации резистентности к ННИОТ могут снова исчезнуть и не повлиять на последующую терапию, начатую по прошествии длительного периода времени (Lockman 2007). Тем не менее, возможность повторного применения ННИОТ на фоне ранее выявленной резистентности не изучалась в других ситуациях, кроме передачи инфекции от матери к плоду.

ИП: следует рекомендовать преимущественно назначение таких усиленных ИП, как дарунавир/r или типранавир/r, которые, вероятно, имеют различные профили резистентности. При отсутствии данных о резистентности необходимо обсудить этот вопрос со специалистом-вирусологом (в этом и заключается его работа). Если дарунавир/r и типранавир/r недоступны или плохо переносятся, можно попытаться назначить лопинавир/r, все остальные ИП малоэффективны.

ИИ: Если пациент ранее не получал ингибиторы интегразы, следует рассмотреть возможность назначения каждого из трех известных препаратов. При уже имеющейся резистентности к ИИ следует знать, что ввиду перекрестной резистентности между элвитегравиром и ралтегравиром последовательное назначение препаратов (элвитегравир после ралтегравира) нецелесообразно (Garrido 2012, DeJesus 2007). Это не относится к долутегравиру: в исследовании VIKING было установлено, что назначение высоких доз долутегравира (50 мг 2р/сутки вместо 1р/сутки) может позволить преодолеть резистентность к ралтегравиру. В исследовании VIKING III было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки после 8 дней монотерапии долутегравиром на 1,43 Log, при оптимизации терапии частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл через 24 недели составила 69 % (Castagna 2014). Таким образом, прием долутегравира 2 раза в сутки стал обязательным компонентом резервной терапии – этот вариант всегда должен рассматриваться в сложных клинических случаях!

Маравирок, T-20: Если среди НИОТ, ННИОТ и ИП есть еще как минимум один активный препарат, назначения одного из новых препаратов (маравирок или ингибитор интегразы) часто может быть достаточно для достижения неопределяемой вирусной нагрузки. Даже в этой тяжелой ситуации можно сохранить дополнительные терапевтические возможности для последующей потенциальной комбинации с T-20. При назначении маравирока следует руководствоваться свежими, подтвержденными результатами анализа на тропизм. Если, согласно профилю резистентности, маравирок или ингибитор интегразы являются единственными активными препаратами, можно и нужно назначать их одновременно. К счастью, клинически значимые взаимодействия между ними отсутствуют (Baroncelli 2010). На более поздних этапах, когда результаты анализа на тропизм свидетельствуют о невозможности применения маравирока и сомнительной активности долутегравира, нужно рассмотреть возможность назначения T-20.

Практические правила резервной терапии

Сразу уточните: Какую терапию получал пациент ранее? Каков был эффект? Выполните анализ на профиль резистентности (не во время перерыва в лечении)

По возможности выберите как можно больше новых активных препаратов

6.9. Резервная терапия 267

рассматривать только у мотивированных пациентов. Потенциальные лекарственные взаимодействия практически отсутствуют. Возможно, как минимум на начальном этапе, имеет смысл на определенное время назначить T-20, о чем свидетельствуют результаты небольшого рандомизированного исследования INTENSE (Clotet 2008).

Перерывы в лечении до начала резервной терапии не оказывают положительного эффекта. Несмотря на получение первых положительных результатов исследования GIGHAART (Katlama 2004), в настоящее время наблюдается четкое преобладание исследований с отрицательными результатами. В исследовании CPRC064 пациенты прекратили лечение на 4 месяца до начала резервной терапии. В отношении вирусологического ответа каких-либо различий между пациентами, делавшими и не делавшими перерыв в лечении, выявлено не было (Lawrence 2003). Однако в первой группе наблюдалось ухудшение течения заболевания, что характеризовалось не только ухудшением показателей CD4, но и более частым возникновением клинических проявлений. Дальнейшие рандомизированные исследования также не выявили вирусологических преимуществ подобных перерывов в лечении (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodny 2011), поэтому данная стратегия не может быть рекомендована.

Использование «повышенной чувствительности» к ННИОТ

Повышенная чувствительность представляет собой явление, при котором результаты анализа на фенотипическую резистентность свидетельствуют о том, что IC50 (50%-ная ингибирующая концентрация) в отношении ННИОТ для определенного штамма вируса ниже, чем для вируса дикого типа. Этот феномен был впервые описан в 2000 году (Whitcomb 2000), он редко наблюдается в отношении НИОТ, но очень характерен для ННИОТ. Он наблюдается, прежде всего, у вирусов, уже имеющих мутации резистентности к НИОТ (Albrecht 2001, Haubrich 2002). В ходе анализа более 17 000 образцов крови было установлено, что распространенность данного явления в отношении эфавиренза и невирапина у НИОТ-наивных пациентов составляет 9 и 11 % соответственно, а у пациентов, ранее получавших НИОТ – 26 и 21 % соответственно (Whitcomb 2002). Чаще всего повышенная чувствительность к ННИОТ ассоциирована с мутациями резистентности к НИОТ в кодонах 215, 208 и 118 (Shulman 2004, Clark 2006). Некоторые данные свидетельствуют об улучшении ответа на лечение на фоне повышенной чувствительности к ННИОТ (Haubrich 2002, Clark 2006). Несмотря на то, что реальное значение и молекулярные причины феномена повышенной чувствительности к ННИОТ остаются неизвестными, у пациентов, имеющих мутации резистентности к НИОТ и не имеющих мутаций резистентности к ННИОТ, всегда следует рассматривать возможность назначения ННИОТ.

«Выжидательная тактика» и упрощение терапии

Иногда, несмотря на все попытки, достичь неопределяемой вирусной нагрузки не удается. Что делать? Ответ следующий: при нормальной переносимости и отсутствии угрозы развития резистентности в будущем АРТ необходимо продолжать. Мультирезистентные вирусы менее агрессивны, чем вирусы дикого типа, как минимум в течение определенного времени. Так наличие мутации резистентности M184V на фоне терапии 3TC может даже оказывать положительное влияние на вирусную нагрузку (Campbell 2005). В одном из рандомизированных исследований (Castagna 2006, Gianotti 2008), проведенном на 50 пациентах, имеющих мутацию M184V и вирусную нагрузку более 1000 копий/мл на фоне 3TC-содержащей терапии, изучалась возможность полной отмены АРТ или продолжения приема 3TC. Обоснованием исследования послужил тот факт, что наличие мутации M184V снижает репликационную способность ВИЧ. И действительно: при приеме 3TC вирусная нагрузка повысилась лишь на 0,6 log, в то время как во второй группе – на 1,2 Log, кроме того при продолжении приема 3ТС наблюдалось более медленное снижение количества клеток CD4. У всех пациентов, получавших 3TC, была выявлена мутация M184V, однако дополнительного накопления новых мутаций не наблюдалось. Без приема 3TC, напротив,

268 Антиретровирусная терапия (АРТ)

всегда наблюдался сдвиг в сторону дикого типа. Благоприятный эффект при продолжении приема 3ТС сохранялся более 144 недель (Castagna 2007). По-видимому, аналогичной эффективностью обладает ежедневный прием FTC, однако при приеме один раз в неделю этого не наблюдалось (Soria 2010).

Пациенты с плохим состоянием иммунной системы и высоким риском развития СПИДа не должны прекращать АРТ или делать перерывы в лечении. Вместо этого нужно пытаться хотя бы частично «припугнуть» вирус. Может иметь смысл «выжидательная тактика», направленная на то, чтобы выиграть время и подождать, пока появятся новые препараты. Плохая АРТ – это лучше, чем ничего, а слабое подавление репликации вируса – это тем более лучше, чем ничего (Deeks 2000, PLATO II).

В ходе одного из рандомизированных исследований, в котором приняли участие пациенты с вирусной нагрузкой не менее 2500 копий/мл на фоне АРТ, сравнивались варианты полного прекращения АРТ на 12 недель или продолжения терапии в течение данного периода. В группе, продолжавшей «неудачную» терапию, был выявлен четкий положительный эффект в отношении количества клеток CD4: уровень CD4 снизился лишь на 15 клеток/мкл, в то время как в другой группе – на 128 клеток/мкл (Deeks 2001). В одной из крупных когорт снижения уровня CD4 не наблюдалось до тех пор, пока вирусная нагрузка составляла менее 10000 копий/мл или хотя бы менее 1,5 Log от индивидуального значения установочной точки

(Lederberger 2004).

Насколько интенсивной должна быть терапия, чтобы ее можно было полностью прекратить в рамках выжидательной тактики? Как свидетельствуют результаты ретроспективного исследования, достаточной является 4-компонентная нуклеозидная терапия (Llibre 2008). От ННИОТ всегда можно безопасно отказаться, поскольку мутации резистентности к ННИОТ не влияют на репликационную способность вируса (Piketty 2004); а формирования дополнительных мутаций резистентности к ННИОТ следует избегать, чтобы не нарушать последующую активность ННИОТ 2-ого поколения, таких как этравирин. Это же относится к ингибиторам интегразы (Wirden 2009). В частности, не должно быть опасений относительно долутегравира.

Согласно результатам пилотного исследования, можно также отменить ИП. В ходе данного исследования 18 пациентов, на протяжении как минимум 6 месяцев имевших определяемую вирусную нагрузку на фоне АРТ, прекращали прием ИП, но продолжали прием НИОТ (Deeks 2005). Ни у одного из пациентов в течение первых 2 недель не наблюдалось подъема вирусной нагрузки более чем на 0,5 Log, и даже через 16 недель подобный подъем отсутствовал у большинства пациентов (только у 5/18 пациентов амплитуда подъема составила от 0,5 до 1 Log, у остальных подъем вирусной нагрузки отсутствовал, или даже наблюдалось ее снижение). Отрицательный иммунологический эффект регистрировался лишь у отдельных пациентов и характеризовался умеренной степенью выраженности.

Таблица 9.5: Пример успешного «выжидания» продолжительностью более трех лет

6.9. Резервная терапия 269

*Анализ на резистентность позволил выявить в общей сложности 20 мутаций резистентности ко всем исследуемым препаратам. Пациент был комплаентен, плазменные концентрации всех препаратов были признаны достаточными. **TDF был дополнительно назначен с целью лечения хронического гепатита В. Примечание: с апреля 2006 года на фоне терапии AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL вирусная нагрузка остается ниже порога количественного определения (50 копий/мл).

Результаты повторных анализов на резистентность свидетельствовали о персистенции всех мутаций резистентности к ИП в течение первых 12 недель у всех пациентов, несмотря на то, что они больше не принимали ИП. Аналогичная картина наблюдалась в ретроспективном исследовании, в которое были включены ВИЧ-инфицированные дети, прекратившие прием ИП. При продолжении терапии НИОТ подъема вирусной нагрузки не наблюдалось (Legrand 2005). Тем не менее, результаты другого исследования свидетельствовали о сохранении остаточной активности ИП (Opravil 2009).

В Таблице 9.5 представлена информация о течении заболевания у пациента, в отношении которого данная врачебная тактика применялась в течение нескольких лет. Согласно результатам анализа на резистентность, патологическая изменчивость МЛУ-вируса отсутствовала. По-видимому, выжидательная тактика в течение некоторого времени также окажется возможной у некоторых пациентов, получающих упрощенную терапию на основе НИОТ. Следует отметить потенциальную возможность обратного развития мутаций МЛУ-вирусов. Монотерапия ИП, по-видимому, не является целесообразной: у 5/5 пациентов, прекративших только прием НИОТ, было зарегистрировано четкое повышение вирусной нагрузки (Deeks 2005).

Поскольку количество пациентов, подлежащих изучению, является крайне небольшим, некоторые вопросы все еще остаются открытыми, особенно вопрос: «Как долго и у каких пациентов будут эффективна данная стратегия?» Следует отметить, что при ее использовании следует осуществлять тщательный контроль уровня клеток CD4.

Литература по резервной терапии

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407.

Baroncelli S, Villani P Weimer LE, et al. Raltegravir plasma concentrations in treatment-experienced patients receiving salvage regimens based on raltegravir with and without maraviroc coadministration. Ann Pharmacother 2010, 44:838-43. Beatty G, Hunt P Smith A, et al.A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Antivir Ther 2006; 11: 315-9. Benson CA, Vaida F, Havlir DV, et al. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. J Infect Dis 2006; 194: 1309-18.

Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosampre- navir in HIV- 1-infected patients. J AIDS 2004, 37:1376-1384.

Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integraseinhibitornaive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013, 382:700-8.

Campbell TB, Shulman NS, Johnson SC, et al. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrugresistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2005, 41:236-42.

Castagna A, Danise A, Galli L, et al. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. Abstract 516, 14th CROI 2007, Los AngelesA. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28962.htm

Castagna A, Danise A, Menzo S, et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudineresistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS 2006;20:795-803.

Castagna A, Maggiolo F, Penco G, et al. VIKING-3 Study Group. Dolutegravir in Antiretroviral-Experienced Patients With Raltegravirand/or Elvitegravir-Resistant HIV-1: 24-Week Results of the Phase III VIKING-3 Study. J Infect Dis 2014, 210:354-62.

Clark SA, Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW. Reverse transcriptase mutations 118I, 208Y, and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 2006;20:981-4.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

270 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al. A randomized, controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral, highly active antiretroviral therapy regimen in treatmentexperienced patients: the INTENSE study. J Antimicrob Chemother 2008, 62:1374-8.

Cohen C, Liporace R, deJesus E, et al. Use of twice-daily darunavir as a substitution for dual-boosted Pis in virologically suppressed patients: primary endpoint results of a pilot randomized clinical trial. Abstract PS4/2, 12th EACS 2009, Cologne. Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.

De Luca A, Dunn D, Zazzi M, et al. Declining Prevalence of HIV-1 Drug Resistance in Antiretroviral Treatmentexposed Individuals in Western Europe. J Infect Dis 2013, 207:1216-20.

Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection.J Inf Dis 2000, 181:946-53.

Deeks SG, Hoh R, Neilands TB, et al. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. J Inf Dis 2005, 192:1537-44.

DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137).Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.

Elion R, Molina JM, et al; Study 145 Team. A randomized phase 3 study comparing once-daily elvitegravir with twice-daily raltegravir in treatment-experienced subjects with HIV-1 infection: 96-week results. J Acquir Immune Defic Syndr 2013, 63:494-7.

Eron JJ Jr, Bartlett JA, Santana JL, et al. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. J AIDS 2004, 37:1581-1583.

Eron JJ, Clotet B, Durant J, et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravirresistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING Study. J Infect Dis 2013 Mar 1;207:740-8. Fatkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Broad Phenotypic Cross-Resistance to Elvitegravir in HIV-Infected Patients Failing on Raltegravir-Containing Regimens. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar 26. [Epub ahead of print] Gathe J, R Diaz R, Fatkenheuer G, et al. Phase 3 trials of vicriviroc in treatment-experienced subjects demonstrate safety but not significantly superior efficacy over potent background regimens alone. Abstract 54LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Gianotti N, Tiberi S, Menzo S, et al. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. J Med Virol 2008;80:201-8.

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1429-1441

Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al.The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475. Holodniy M, Brown ST, Cameron DW, Results of Antiretroviral Treatment Interruption and Intensification in Advanced Multi-Drug Resistant HIV Infection from the OPTIMA Trial. PLoS One 2011, 6:e14764.

Imaz A, Llibre JM, Mora M, et al. Efficacy and safety of nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection based on new-class and new-generation antiretrovirals. J Antimicrob Chemother 2011, 66:358-62.

Kashuba AD, Tierney C, Downey GF, et al. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. AIDS 2005, 19:145-52.

Katlama C, Dominguez S, Gourlain K, et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004, 18:217-26.

Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, et al. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009, 23:2289-300.

Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.

Landman R, Capitant C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of ritonavir-boosted dual protease inhibitor therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: the 2IP ANRS 127 study. J Antimicrob Chemother 2009, 64:118-25. Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. N Engl J Med 2003, 349:837-46.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatmentexperienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.

Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1- infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62. Legrand FA, Abadi J, Jordan KA, et al. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. AIDS 2005, 19:1575-1585.

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. HIV Med 2008., 9:508-513

6.9. Резервная терапия 271

Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM, et al. Response to antiretroviral therapy after a single, peripartum dose of nevirapine. N Engl J Med 2007;356:135-47.

Lohse N, Jorgensen LB, Kronborg G, et al. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. Antivir Ther 2007;12:909-17.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drugresistant HIV in Denmark during 1997-2004. Antivir Ther 2006;11:591-600.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. AIDS 2005, 19:815-22.

Lucas GM, Gallant JE, Moore RD. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. AIDS 2004, 18:1539-48.

Madruga JV, Cahn P Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatmentexperienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:29-38.

Manosuthi W, Sungkanuparph S, Ruxrungtham K, et al. Plasma levels, safety, and 60-week efficacy of a once-daily doubleboosted protease inhibitor regimen of atazanavir, saquinavir, and ritonavir. J AIDS 2008;47:127-9. Molina JM, Lamarca A, Andrade-Villanueva J, et al. Efficacy and safety of once daily elvitegravir versus twice daily raltegravir in treatmentexperienced patients with HIV-1 receiving a ritonavir-boosted protease inhibitor: randomised, double-blind, phase 3, noninferiority study. Lancet Infect Dis 2012, 12:27-35.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005;191:840-7.

Napravnik S, Keys JR, Quinlivan EB, Wohl DA, Mikeal OV, Eron JJ Jr. Triple-class antiretroviral drug resistance: risk and predictors among HIV-1-infected patients. AIDS 2007;21:825-34.

Nozza S, Galli L, Bigoloni A, et al. Four-year outcome of a PI and NRTI-sparing salvage regimen: maraviroc, raltegravir, etravirine. New Microbiol 2014, 37:145-51.

Opravil M, Klimkait T, Louvel S, et al. Prior Therapy Influences the Efficacy of Lamivudine Monotherapy in Patients with Lamivudine-resistant HIV-1 Infection. J AIDS 2009, Oct 15. [Epub ahead of print]

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71. PLATO II. Predictors of CD4(+) T-cell counts of HIV type 1-infected persons after virologic failure of all 3 original antiretroviral drug classes. J Infect Dis 2013, 207:759-67.

Prado JG, Parkin NT, Clotet B, Ruiz L, Martinez-Picado J. HIV type 1 fitness evolution in antiretroviral-experienced patients with sustained CD4+ T cell counts but persistent virologic failure. Clin Infect Dis 2005, 41:729-37. Pursuing Later Treatment Options II (PLATO II) project team; Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Group. Calendar time trends in the incidence and prevalence of triple-class virologic failure in antiretroviral drug-experienced people with HIV in Europe. J AIDS 2012, 59:294-9.

Ribera E, Lopez RM, Diaz M, et al. Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4256-62. Riddler SA, Havlir D, Squires KE, et al. Coadministration of indinavir and nelfinavir in HIV type 1-infected adults: safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 3877-3882.

Ruiz L, Ribera E, Bonjoch A, et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. J Infect Dis 2003, 188:977-985.

Scherrer AU, von Wyl V, Boni J, et al. Viral suppression rates in salvage treatment with raltegravir improved with the administration of genotypic partially active or inactive nucleoside/tide reverse transcriptase inhibitors. J AIDS 2011, 57:24-31. Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW, et al. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. AIDS 2004, 18:1781-5. Soria A, Danise A, Galli L, et al. Viro-immunological dynamics in HIV-1-infected subjects receiving once-a-week emtricitabine to delay treatment change after failure: a pilot randomised trial. J Clin Virol 2010, 47:253-7. Staszewski S, Babacan E, Stephan C, et al. The LOPSAQ study: 48 week analysis of a boosted double protease inhibitor regimen containing lopinavir/ritonavir plus saquinavir without additional antiretroviral therapy. J Antimicr Chemoth 2006; 58: 1024-30.

Staszewski S, Dauer B, Gute P, et al. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIVpositive patients treated with indinavir and lopinavir/ritonavir without the addition of reverse transcriptase inhibitors. Abstract H-853, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:339-354.

Stephan C, Dauer B, Bickel M, et al. Intensification of a failing regimen with zidovudine may cause sustained virologic suppression in the presence of resensitising mutations including K65R. J Infect 2010, 61:346-50. Ulbricht KU, Behrens GM, Stoll M, et al. A Multicenter, Open Labeled, Randomized, Phase III Study Comparing Lopinavir/Ritonavir Plus Atazanavir to Lopinavir/Ritonavir Plus Zidovudine and Lamivudine in Naive HIV-1- Infected Patients: 48-Week Analysis of the LORAN Trial. Open AIDS J. 2011;5:44-50.

von Hentig N, Muller A, Rottmann C, et al. Pharmacokinetics of saquinavir, atazanavir, and ritonavir in a twicedaily boosted double-protease inhibitor regimen. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1431-9.

Walmsley SL, Thorne A, Loutfy MR, et al. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). J AIDS 2007;45:418-25. Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Abstract 234, 7th CROI 2000, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic and genotypic correlates. AIDS 2002, 16:F41-7.

272 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Winston A, Mallon PW, Satchell C, et al. The safety, efficacy, and pharmacokinetic profile of a switch in ART to saquinavir, ritonavir, and atazanavir alone for 48 weeks and a switch in the saquinavir formulation. CID 2007;44:1475-83.

Wirden M, Simon A, Schneider L, et al. Raltegravir has no residual antiviral activity in vivo against HIV-1 with resistanceassociated mutations to this drug. J Antimicrob Chemother 2009, 64:1087-90.

Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D, et al. High rate of virologic suppression with raltegravir plus etravirine and darunavir/ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrug-resistant HIV: Results of the ANRS 139 TRIO trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1441-9.

Youle M, Staszweski S, Clotet B, et al. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatmentexperienced, HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. HIV Clin Trials 2006; 7: 86-96.