ВИЧ-инфекция

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 253

Таблица 8.3: Рандомизированные исследования по переключению на поддерживающую

ITT = популяция всех рандомизированных пациентов

По другим ИП имеется меньшее количество данных. По индинавиру/r, саквинавиру/r и фосампренавиру/r было проведено одногруппное пилотное исследование, в котором было частично подтверждено превосходство комбинированной терапии над монотерапией

(Kahlert 2004, Patricia 2010, Saumoy 2011). В исследовании Ataritmo у некоторых пациентов на фоне приема атазанавира наблюдалось повышение вирусной нагрузки в ликворе до определяемого уровня при выраженном подавлении вирусной нагрузки в крови. В исследовании OREY вирусологическая неудача была зарегистрирована у 9/63 пациентов

(Pulido 2009).

В последнее время сохраняет свое значение тактика применения 3TC в качестве единственного НИОТ. В исследованиях SALT и OLE проводится изучение комбинаций атазанавир/r+3TC и лопинавир/r+3TC («двухкомпонентная терапия», см. выше), которые, как ожидается, будут обладать несколько более высокой эффективностью, чем монотерапия. Предварительные результаты позволяют на это надеяться. Что касается двухкомпонентной ННИОТ-содержащей терапии, напротив, было установлено отсутствие функционального эффекта. На фоне применения комбинации TDF+эфавиренз в рамках исследования COOL даже регистрировались вирусологические рецидивы (Girard 2006).

Вывод: Монотерапия усиленными ИП, такими как лопинавир/r и дарунавир/r, несколько менее эффективна, чем классическая терапия (обзор: Mathis 2011). В большинстве случаев на фоне данной терапии наблюдается низкая виремия при отсутствии резистентности, при повторной интенсификации терапии неблагоприятные явления исчезают. К факторам риска неудачи монотерапии следует отнести, прежде всего, низкую комплаентность, раннюю вирусологическую неудачу и низкий уровень CD4. Монотерапия как «теоретическая» стратегия в настоящее время считается неоправданной. Тем не менее, в отдельных случаях данная тактика позволяет уменьшить выраженность нежелательных явлений. Двухкомпонентная терапия, представляющая собой комбинацию усиленного ИП и 3TC, характеризуется потенциальными преимуществами. В настоящее время разрабатывается комбинированный препарат.

254 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Переключение с целью упрощения терапии – пересмотр значения тройной нуклеозидной терапии

Тройная нуклеозидная терапия, не применяемая в рамках первичной терапии, по-видимому, имеет право на использование в рамках поддерживающей терапии. В нескольких рандомизированных исследованиях данная тактика характеризовалась отсутствием недостатков в вирусологическом отношении (Katlama 2003, Markowitz 2005, Sprenger 2010).

В исследовании ESS40013 448 пациентов получали терапию AZT+3TC+ABC+эфавиренз. После 44 недель лечения 282 пациента с выраженным подавлением репликации вируса были рандомизированы в группу продолжения неизменной схемы АРТ и группу прекращения приема эфавиренза: через 96 недель частота сохранения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 79 и 77 % соответственно, было подтверждено, что тройная нуклеозидная терапия не уступает стандартной (Markowitz 2005). Аналогичные результаты были получены в исследованиях TRIZAL и FREE (Katlama 2003, Sprenger 2010). В

швейцарской когорте, состоящей из 495 пациентов, переключенных на Тризивир®, наблюдалась низкая частота неудач в лечении. К факторам риска относились предшествующая экспозиция терапии, содержащей один или два НИОТ, низкий уровень клеток CD4 и СПИД (Wolbers 2007). Первые долгосрочные результаты получены также для 4-компонентной поддерживающей терапии, содержащей Тризивир® + тенофовир (d'Ettore 2007, Llibre 2008).

Вывод: Несмотря на функциональность поддерживающей терапии препаратом Тризивир®, ее польза продолжает считаться сомнительной. Схема терапии, содержащая три или даже четыре НИОТ, будет потенциально более токсичной, чем многие другие стратегии лечения. Есть и другие стратегии, такие как монотерапия, использование которых без индивидуального обоснования и вне рамок клинических исследований в настоящее время считается неоправданным.

Литература, касающаяся вопросов переключения терапии с целью упрощения

Aberg JA, Tebas P, Overton ET, et al. Metabolic effects of darunavir/ritonavir versus atazanavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected subjects over 48 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Feb 22. [Epub ahead of print]

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Abgrall S; The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC). Durability of first ART regimen and risk factors for modification, interruption or death in HIV-positive patients starting ART in Europe and N.America 2002-2009.AIDS.2012 Nov 28.

Achhra AC, Boyd MA, Law MG, Matthews GV, Kelleher AD, Cooper DA. Moving Away from Ritonavir, Abacavir, Tenofovir, and Efavirenz (RATE) - Agents That Concern Prescribers and Patients: A Feasibility Study and Call for a Trial. PLoS One 2014, 9:e99530.

Allavena C, Mounoury O, Rodallec A, et al. Efficacy and safety of an NRTI-sparing dual regimen of raltegravir and ritonavirboosted protease inhibitor in a triple antiretroviral class-experienced population. HIV Clin Trials 2009, 10:337-40.

Arranz Caso JA, Lopez JC, Santos I, et al. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. HIV Med 2005, 6:353-9. Arribas J, Clumeck N, Nelson M, et al. The MONET trial: week 144 analysis of the efficacy of darunavir/ritonavir (DRV/r) monotherapy versus DRV/r plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors, for patients with viral load < 50 HIV-1 RNA copies/mL at baseline. HIV Med 2012 Mar 14.

Arribas JR, Pialoux G, Gathe J, et al. Simplification to coformulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus continuation of ritonavir-boosted protease inhibitor with emtricitabine and tenofovir in adults with virologically suppressed HIV (STRATEGY-PI): 48 week results of a randomised, open-label, phase 3b, noninferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014, 14:581-9.

Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIVinfected subjects under long-term successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.

Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago. Behrens G, Maserati R, Rieger A, et al. Switching to tenofovir/emtricitabine from abacavir/lamivudine in HIVinfected adults with raised cholesterol: effect on lipid profiles. Antivir Ther 2012, 17:1011-20.

Bernardino JI, Pulido F, Martinez E, GESIDA-6008-KRETA Study Group. Switching to lopinavir/ritonavir with or without abacavir/lamivudine in lipoatrophic patients treated with zidovudine/abacavir/lamivudine. J Antimicrob Chemother 2013, 68:1373-81.

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 255

Bloch M, Tong W, Hoy J, et al. Improved Low BMD and Bone Turnover Markers with Switch from Tenofovir to Raltegravir in Virologically Suppressed HIV-1+ Adults at 48 Weeks: The TROP Study. Abstract 878, 19th CROI 2012, Seattle. Bommenel T, Launay O, Meynard JL, et al. Comparative effectiveness of continuing a virologically effective firstline boosted protease inhibitor combination or of switching to a three-drug regimen containing either efavirenz, nevirapine or abacavir. J Antimicrob Chemother 2011, 66:1869-77.

Bunupuradah T, Chetchotisakd P, Ananworanich J, et al. A randomized comparison of second-line lopinavir/ritonavir monotherapy versus tenofovir/lamivudine/lopinavir/ritonavir in patients failing NNRTI regimens: the HIV STAR study. Antivir Ther 2012, 17:1351-61.

Cahn P, Andrade-Villanueva J, Arribas JR, et al. Dual therapy with lopinavir and ritonavir plus lamivudine versus triple therapy with lopinavir and ritonavir plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral- therapy-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results of the randomised, open label, non-inferiority GARDEL trial. Lancet Infect Dis. 2014;14:572-580.

Cahn P, Montaner J, Junod P, et al. Pilot, randomized study assessing safety, tolerability and efficacy of simplified LPV/r maintenance therapy in HIV patients on the 1 PI-based regimen. PLoS One 2011, 6:e23726.

Cahn P Pozniak AL, Mingrone H, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase- inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013, 382:700- 8.

Calin R, Valantin MA, Simon A, et al. Raltegravir/etravirine dual therapy as a virologically safe treatment option in suppressed HIV-1-infected patients without previous NNRTI failure. Abstract WEPE516, IAS 2013, Kuala Lumpur Calza L, Manfredi R, Colangeli V, et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipidlowering therapy for the management of dyslipidaemia. AIDS 2005, 19:1051-8.

Cameron DW, da Silva B, Arribas J, et al. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Abstract 44, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Campo R, Dejesus E, Bredeek UF, et al. SWIFT: Prospective 48-Week Study to Evaluate Efficacy and Safety of Switching to Emtricitibine/Tenofovir From Lamivudine/Abacavir in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Patients on a Boosted Protease Inhibitor Containing Antiretroviral Regimen. Clin Infect Dis 2013 Mar 28. Campo RE, Da Silva BA, Cotte L, et al. Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to lopinavir/ritonavir monotherapy from lopinavir/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:269-75.

Carr A, Workman C, Smith DE, Hoy J, Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002;288:207-15.

Castagna A, Maggiolo F, Penco G, et al. VIKING-3 Study Group. Dolutegravir in Antiretroviral-Experienced Patients With Raltegravirand/or Elvitegravir-Resistant HIV-1: 24-Week Results of the Phase III VIKING-3 Study. J Infect Dis 2014, 210:354-62.

Castagna A, Spagnuolo V, Galli L, et al. Simplification to atazanavir/ritonavir monotherapy for HIV-1 treated individuals on virological suppression: the MODAt trial. AIDS.2014 Jul 23. [Epub ahead of print]

Cherry CL, Lal L, Thompson KA, et al. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. J AIDS 2005, 38:263-267.

Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-26. Clumeck N, Rieger A, Banhegyi D, et al. 96 week results from the MONET trial: a randomized comparison of darunavir/ritonavir with versus without nucleoside analogues, for patients with HIV RNA <50 copies/mL at baseline. J Antimicr Chemother 2011, 66:1878-85.

Cotte L, Durant K, Brochier C, et al. Safety and efficacy of maraviroc-raltegravir combination following 6 months induction with maraviroc-raltegravir-tenofovir-emtricitabine in naïve HIV-1-infected patients with CCR5 virus: interim analysis of the No Nuc No Boost study. Poster abstract WEPE511, IAS 2013, Kuala Lumpur.

Cozzi-Lepri A, Paredes, Phillips AN, et al. The rate of accumulation of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) resistance in patients kept on a virologically failing regimen containing an NNRTI. HIV Med 2012, 13:62-72. Curran A, Ribera E. From old to new nucleoside reverse transcriptase inhibitors: changes in body fat composition, metabolic parameters and mitochondrial toxicity after the switch from thymidine analogs to tenofovir or abacavir. Expert Opin Drug Saf 2011, 10:389-406.

d'Ettorre G, Zaffiri L, Ceccarelli G, et al. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. HIV Clin Trials 2007;8:182-8. DeJesus E, Ruane P, McDonald C, et al. Impact oft switching virologically suppressed, HIV-1-infected patients from twice-daily fixed-dose zidovudine/lamivudine to once-daily fixed-dose tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine. HIV Clin Trials 2008, 9: 103114

Di Giambenedetto S, Fabbiani M, Colafigli M, et al. Safety and feasibility of treatment simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine in HIV-infected patients on stable treatment with two nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors + atazanavir/ritonavir with virological suppression (AtLaS pilot study). J Antimicrob Chemother 2013, 68:1364-72.

Elion R, Molina JM, et al; Study 145 Team.A randomized phase 3 study comparing once-daily elvitegravir with twice-daily raltegravir in treatment-experienced subjects with HIV-1 infection: 96-week results. J Acquir Immune Defic Syndr 2013, 63:494-7.

Elzi L, Marzolini C, Furrer H, et al. Treatment modification in human immunodeficiency virus-infected individuals starting combination antiretroviral therapy between 2005 and 2008. Arch Intern Med. 2010, 170:57-65. Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-riton- avir-based regimen in stable HIV-

256 Антиретровирусная терапия (АРТ)

infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2010, 375:396-407.

Fischl MA, Collier AC, Mukherjee AL, et al. Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. AIDS 2007; 21: 325-333.

Fisher M, Moyle GJ, Shahmanesh M, et al. A randomized comparative trial of continued zidovudine/lamivudine or replacement with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in efavirenz-treated HIV-1-infected individuals.J AIDS 2009, 51:562-8.

Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA.2004, 292: 191-201.

Garvey L, Latch N, Erlwein OW, et al. The effects of a nucleoside-sparing antiretroviral regimen on the pharmacokinetics of ritonavir-boosted darunavir in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2010, 15:213-8.

Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. CID 2007;44:1484-92. Gatell JM, Arribas JR, Girard PM, et al. Non-inferiority of dual-therapy (DT) with lopinavir/ritonavir (LPV/r) plus lamivudine (3TC) vs triple-therapy (TT) with LPV/r plus two nucleos(t)ides (NRTIs) for maintenance of HIV-1 viral suppression: 48week results of the OLE study. Abstract LBPE17, 20th IAC 2014, Melbourne.

Ghosn J, Carosi G, Moreno S, et al. Unboosted atazanavir-based therapy maintains control of HIV type-1 replication as effectively as a ritonavir-boosted regimen. Antivir Ther 2010, 15:993-1002.

Girard PM, Cabié A, Michelet C, et al. TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. Abstract H- 1383, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Guaraldi G, Zona S, Cossarizza A, et al. Switching to darunavir/ritonavir monotherapy vs. triple-therapy on body fat redistribution and bone mass in HIV-infected adults: the Monarch randomized controlled trial. Int J STD AIDS 2014, 25:20712.

Gutmann C, Cusini A, Günthard HF, et al. Randomized controlled study demonstrating failure of LPV/r monotherapy in HIV: the role of compartment and CD4-nadir. AIDS 2010, 24:2347-54.

Haskelberg H, Hoy JF, Amin J, STEAL Study Group. Changes in bone turnover and bone loss in HIV-infected patients changing treatment to tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine.PLoS One. 2012;7:e38377. Hasson H, Galli L, GallottaG, et al. HAART simplification with lopinavir/ritonavir monotherapy in HIV/HCV coinfected patients starting antiHCV treatment: a randomised pilot study (KaMon study). New Microbiol 2012, 35:469-74.

Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after triple-drug therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med 1998, 339:1261-8. Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, et al. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80.

Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Abstract H-916, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003, 33: 29-33.

Kahlert C, Hupfer M, Wagels T, et al. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance "mono"- therapy for HIV infection. AIDS 2004, 18:955-7.

Katlama C, Assoumou L, Valantin MA, et al. Maraviroc plus raltegravir failed to maintain virological suppression in HIVinfected patients with lipohypertrophy: results from the ROCnRAL ANRS 157 study. J Antimicrob Chemother 2014, 69:1648-52.

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudinezidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Med 2003;4:79-86. Khaykin P, Postel N, Reeb I, Staszewski S. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. Eur J Med Res 2008, 13:169-72.

Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA, et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis 2011, 204:1211-6.

Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA, et al. Resistant minority species are rarely observed in patients on darunavir/ritonavir monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar 5. [Epub ahead of print]

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study.HIV Med 2008. 9:508-513 Madruga JR, Cassetti I, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. HIV Clin Trials 2007;8:38190.

Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LpV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J AIDS 2009, 51:29-36 Marcelin AG, Lambert-Niclot S, Peytavin G, et al. Baseline HIV RNA ultrasensitive assay and viral DNA predict rise in plasma viral load in patients of MONOI-ANRS 136 Trial. Abstract 533, 18th CROI 2011, Boston. Markowitz M, Hill-Zabala C, Lang J, et al. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48-week

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 257

maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV- 1-infected patients. J AIDS 2005, 39:257-64.

Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavirlamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1591-601.

Martin A, Moore C, Mallon PW, et al. Bone mineral density in HIV participants randomized to raltegravir and lopinavir/ritonavir compared with standard second line therapy. AIDS 2013, 27:2403-11.

Martin A, Moore CL, Mallon PW, et al. HIV lipodystrophy in participants randomised to lopinavir/ritonavir (LPV/r) +2-3 nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (N(t)RTI) or LPV/r + raltegravir as second-line antiretroviral therapy. PLoS One 2013, 8:e77138.

Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004, 18:1029-36.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med 2003; 349:1036-46.

Martinez E, Larrousse M, Llibre JM, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS 2010, 24:1697-707.

Mathis S, Khanlari B, Pulido F, et al. Effectiveness of protease inhibitor monotherapy versus combination antiretroviral maintenance therapy: a meta-analysis. PLoS One 2011, 6:e22003

McComsey GA, Kitch D, Daar ES, et al. Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a substudy of ACTG A5202. J Infect Dis 2011, 203:1791-801. McComsey GA, Lo Re V 3rd, O'Riordan M, et al. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition, bone density, and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2008, 46:1290-6.

McComsey GA, O'Riordan M, Choi J, et al. Mitochondrial function, inflammation, fat and bone in HIV lipoatrophy: randomized study of uridine supplementation or switch to tenofovir. Antivir Ther. 2011 Oct 13. [Epub ahead of print] McComsey GA, Paulsen DM, Lonergan JT, et al. Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. AIDS 2005, 19:15-23.

McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIVinfected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. CID 2004, 38:263-270. Meynard JL, Bouteloup V, Landman R, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy versus current treatment continuation for maintenance therapy of HIV-1 infection: the KALESOLO trial. J Antimicrob Chemother 2010, 65:2436-44. Milinkovic A, Martinez E, Lopez S, et al.The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids, body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. Antivir Ther 2007;12:407-15. Mocroft A, Phillips AN, Soriano V, et al. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:527-36.

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. JID 2005, 191:830-9.

Monteiro P Perez I, Laguno M, et al. Dual therapy with etravirine plus raltegravir for virologically suppressed HIVinfected patients: a pilot study. J Antimicrob Chemother 2014, 69:742-8

Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS 2003, 33: 2228.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006; 20: 2043-50.

Nasta P, Matti A, Cocca G, et al. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count. Abstract 523, 13th CROI 2006, Denver.

Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis 2002, 34:504-10. Nishijima T, Gatanaga H, Shimbo T, et al. Switching tenofovir/emtricitabine plus lopinavir/r to raltegravir plus Darunavir/r in patients with suppressed viral load did not result in improvement of renal function but could sustain viral suppression: a randomized multicenter trial. PLoS One 2013, 8:e73639.

Nozza S, Bigoloni A, Calcagno A, et al. Viral rebound after switch to maraviroc/raltegravir dual therapy in highly experienced and virologically suppressed patients with HIV-1 infection. J Antimicrob Chemother 2014, 69:1436-9. Nozza S, Galli L, Bigoloni A, et al. Four-year outcome of a PI and NRTI-sparing salvage regimen: maraviroc, raltegravir, etravirine. New Microbiol 2014, 37:145-51.

Nunes EP, Santini de Oliveira M, Merçon M, et al. Monotherapy with Lopinavir/Ritonavir as maintenance after HIV-1 viral suppression: results of a 96-week randomized, controlled, open-label, pilot trial (KalMo study). HIV Clin Trials 2009, 10:36874.

Ofotokun I, Sheth AN, Sanford SE, et al.A Switch in Therapy to a Reverse Transcriptase Inhibitor Sparing Combination of Lopinavir/Ritonavir and Raltegravir in Virologically Suppressed HIV-infected Patients: A Pilot Randomized Trial to Assess Efficacy and Safety Profile: The KITE Study. AIDS Res Hum Retroviruses 2012, 28:11962062012 Feb 26. [Epub ahead of print]

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60.

258 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Palella FJ Jr1, Fisher M, Tebas P et al. Simplification to rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate from ritonavirboosted protease inhibitor antiretroviral therapy in a randomized trial of HIV-1 RNA-suppressed participants. AIDS 2014, 28:335-44.

Paton NI, Kityo C, Hoppe A, et al. EARNEST Trial Team. Assessment of second-line antiretroviral regimens for HIV therapy in Africa. N Engl J Med 2014, 371:234-47.

Patricia E, Domingo P Gutierrez M, et al. Saquinavir/ritonavir monotherapy as a new nucleoside-sparing maintenance strategy in long-term virologically suppressed HIV-infected patients. Curr HIV Res 2010, 8:467-70. Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005;19:695-8.

Perez-Molina JA, Rubio R, Rivero A, et al. Switching to dual therapy (atazanavir/ritonavir+ lamivudine) vs. standard triple therapy (atazanavir/ritonavir+2 nucleos[t]ides) is safe and effective in virologically suppressed patients: 48-week results of a randomized clinical trial (SALT study). Abstract LBPE18, 20th IAC 2014, Melbourne.

Pulido F, Arribas J, Hill A, Moecklinghoff C. No evidence for evolution of genotypic resistance after three years of treatment with darunavir/ritonavir, with or without nucleoside analogues. AIDS Res Hum Retroviruses 2012 Mar 2.

Pulido F, Arribas JR, Delgado R, et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. AIDS 2008;22:

Pulido F, Delgado R, Pérez-Valero I, et al. Long-term (4 years) efficacy of lopinavir/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1359-61.

Raffi F, Babiker AG, Richert L, et al. Ritonavir-boosted darunavir combined with raltegravir or tenofovir-emtric- itabine in antiretroviral-naive adults infected with HIV-1: 96 week results from the NEAT001/ ANRS143 randomised non-inferiority trial. Lancet 2014, Aug 5, pub ahead of print

Rasmussen TA, Jensen D, Tolstrup M, et al. Comparison of bone and renal effects in HIV-infected adults switching to abacavir or tenofovir based therapy in a randomized trial. PLoS One 2012 ; 7:e32445.

Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet 1998, 352: 185-90.

Reliquet V, Chirouze C, Allavena C, et al. Nevirapine-raltegravir combination, an NRTI and PI/r sparing regimen, as maintenance antiretroviral therapy in virologically suppressed HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2014, 19:117-23

Ribera E, Larrousse M, Curran A, et al. Impact of switching from zidovudine/lamivudine to tenofovir/emtricitabine on lipoatrophy: the RECOMB study. HIV Med 2013, 14:327-36.

Ribera E, Paradiheiro JC, Curran A, et al. Improvements in subcutaneous fat, lipid profile, and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). HIV Clin Trials 2008, 9:407-17.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Riddler SA, Jiang H, Tenorio A, et al. A randomized study of antiviral medication switch at lowerversus higherswitch thresholds: ACTG A5115. Antivir Ther 2007;12:531-41.

Ripamonti D, Maggiolo F, Bombana E, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual therapy with raltegravir and atazanavir in antiretroviral experienced patients. Abstract MOPEB067, 5th IAS 2009, Cape Town.

Rokx C, Verbon A, Rijnders B. Successful switch to rilpivirine/tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with an isolated K103N mutation acquired during prior nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. HIV Med. 2014 Apr 16. Ruane PJ, Alas B, Wolf PR. Dual maintenance therapy with raltegravir BID with atazanavir qD (RAL/ATV) in patients with no prior PI resistance and intolerance to other ARV regimens: preliminary report. Abstract H-914, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J AIDS 2001, 27: 229-36. Saumoy M, Tiraboschi J, Gutierrez M, et al. Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy (the FONT Study). HIV Med 2011, 12:438-41.

Schewe CK, Maserati R, Wassmer G, Adam A, Weitner L. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. Clin Infect Dis 2006, 42:145-7. SECOND-LINE Study Group, Boyd MA, Kumarasamy N, et al. Ritonavir-boosted lopinavir plus nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors versus ritonavir-boosted lopinavir plus raltegravir for treatment of HIV- 1 infection in adults with virological failure of a standard first-line ART regimen (SECOND-LINE): a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2013, 381:2091-9.

Sension M, Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J AIDS 2009, Apr 2.

Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61:200-5. Sprenger HG, Langebeek N, Mulder PG, et al. Abacavir/lamivudine/zidovudine maintenance after standard induction in antiretroviral therapy-naïve patients: FREE randomized trial interim results. AIDS Patient Care STD 2010, 24:361-6.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavirlamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010, 51:96372.

Stellbrink HJ, Pulik P, Szlavik J, et al. Maraviroc (MVC) once daily with darunavir/ritonavir (DRV/r) in a 2-drug regimen compared to emtricitabine/tenofovir (TDF/FTC) with DRV/r: 48-week results from MODERN (Study A4001095). Abstract TUAB0101, 20th IAC 2014, Melbourne.

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 259

Tashima K, Smeaton L, Andrade A, et al. Omitting NRTI from ARV Regimens Is Not Inferior to Adding NRTI in Treatmentexperienced HIV+ Subjects Failing a Protease Inhibitor Regimen: The ACTG OPTIONS Study, Abstract 153LB, 20th CROI 2013, Atlanta.

Tebas P Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother.2009 63:998-1005.Mar 19.

Tebas P, Zhang J, Yarasheski K, et al. Switching to a PI-containing, nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). J AIDS 2007;45:193-200. Tenorio AR, Jiang H, Zheng Y, et al. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drugresistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:135-9.

Torti C, d'Arminio-Monforte A, Pozniak AL, et al. Long-term CD4+ T-cell count evolution after switching from regimens including HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) plus protease inhibitors to regimens containing NRTI plus non-NRTI or only NRTI. BMC Infect Dis 2011, 11:23.

Tungsiripat M, Kitch D, Glesby MJ, et al. A pilot study to determine the impact on dyslipidemia of adding tenofovir to stable background antiretroviral therapy: ACTG 5206. AIDS 2010, 24:1781-4.

Valantin M, Kolta S, Flandre P, et al. Body fat distribution in HIV-infected patients treated for 96 weeks with darunavir/ritonavir monotherapy versus darunavir/ritonavir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the MONOIANRS136 Substudy. HIV Med. 2012, 13:505-15.Mar 14

Valantin MA, Bittar R, de Truchis P, et al. TOTEM trial group. Switching the nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbone to tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine promptly improves triglycerides and lowdensity lipoprotein cholesterol in dyslipidaemic patients. J Antimicrob Chemother 2010, 65:556-61.

Valantin MA, Lambert-Niclot S, Flandre P, et al. Long-term efficacy of darunavir/ritonavir monotherapy in patients with HIV-1 viral suppression: week 96 results from the MONOI ANRS 136 study. J Antimicrob Chemother 2012, 67:691-695. Vernazza P, Daneel S, Schiffer V, et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the AtazanavirRitonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. AIDS 2007;21:1309-15.

Wallis C, Papathanasopoulos M, Conradie F. Early switch based on virological failure reduces complexity of HIV- 1 drug resistance. Abstract 594, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wohl DA, Bhatti L, Small CB, et al. Simplification to abacavir/lamivudine + atazanavir maintains viral suppression and improves bone and renal biomarkers in ASSURE, a randomized, open label, non-inferiority trial. PLoS One 2014, 9:e96187. Wolbers M, Opravil M, von Wyl V, et al. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir, lamivudine, and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2007;21:2201-7.

260 Антиретровирусная терапия (АРТ)

6.9. Резервная терапия

CHRISTIAN HOFFMANN

Термин «резервная терапия» («терапия отчаяния») не имеет четкого определения. В онкологии и ВИЧ-медицине он применяется различным образом. В то время как одни врачи говорят о резервной терапии после неудачи в лечении на фоне приема препаратов всех известных классов, другие говорят о ней уже после перехода ко второй линии терапии. В большинстве случаев о резервной терапии сегодня следует говорить при наличии резистентности к препаратам трех классов (трехклассовая резистентность, TCR) или неудаче в лечении на фоне приема препаратов трех классов (трехклассовая неудача, TCF). Это тот случай, когда выявляются вирусные мутации резистентности к трем основным классам препаратов (НИОТ, ННИОТ и ИП) (TCR) или, несмотря на применение трех классов препаратов, сохраняется определяемая вирусная нагрузка (TCF). Вирусы, имеющие резистентность к трем классам препаратов и дополнительную резистентность, по аналогии с МЛУ-бактериями туберкулеза называют МЛУ-вирусами («множественная лекарственная устойчивость»). Тем не менее, четкое определение данного термина также отсутствует.

В последние годы в лечении пациентов с проблемами резистентности наметился большой прогресс. В нашем распоряжении сегодня есть целый ряд лекарственных средств, которые часто удивительно эффективны даже при множественных мутациях резистентности. Это придает врачу смелости и позволяет менять цель лечения: даже у лиц, ранее получавших интенсивную терапию, мы всегда должны пытаться достичь неопределяемой вирусной нагрузки (Youle 2006).

Количество пациентов с трехклассовой неудачей (TCF) в настоящее время не возрастает, как часто предполагается (Lohse 2005+2006). Данный феномен встречается преимущественно у пациентов, получавших моно- и двухкомпонентную терапию в 90-ые годы (Napravnik 2007). По данным анализа, в который было включено почти 92 000 жителей Европы, частота TCF в 2000-2009 годах составила в общей сложности только 3,0 %. Приблизительно с 2005 года доля пациентов, не достигших уровня вирусной нагрузки менее 50 копий/мл из-за TCF, стабилизировалась на низком уровне (Plato 2012). Новые случаи TCF регистрируются редко. Доля пациентов, больше не имеющих терапевтических возможностей, является низкой и составляет менее 1 % (De Luca 2013).

Тем не менее, с учетом небольшого количества пациентов становится все тяжелее реализовать проведение исследований с потенциально значимыми результатами. В гомогенных популяциях практически каждый пациент имеет индивидуальный анамнез предшествующего лечения и индивидуальный профиль резистентности. В крупных медицинских центрах часто применяется более 50 различных комбинаций. Это затрудняет процесс тестирования новых лекарственных средств в исследованиях II/III фазы. Также проблематичным является дизайн этих исследований: поскольку монотерапия новым препаратом является сомнительной с этической точки зрения, всегда необходимо оптимизировать схему АРТ в целом (= ОБТ, оптимизированная базовая терапия). Если ОБТ будет слишком хорошей, то эффект нового препарата будет потенциально ниже, поскольку многие пациенты достигнут выраженного подавления репликации вируса даже без него. Если ОБТ, напротив, будет слишком плохой, то эффект нового препарата часто будет временным или слишком слабым – т.е. окно, в котором будет регистрироваться активность нового препарата, будет слишком небольшим. Недавняя неудача антагониста CCR5 викривирока (Gathe 2010) – это только один из многих примеров. Он показал, насколько сложно сегодня выпускать на рынок новые препараты.

6.9. Резервная терапия 261

Общие сведения

Прежде всего: не забывайте подбадривать пациента, имеющего проблемы резистентности, ведь они часто чувствуют себя на краю пропасти, оглядываясь на проведенное длительное лечение большим количеством препаратов. Важно оставлять надежду каждому. Понятия «не подлежит лечению» больше не существует; сегодня этот термин еще более неуместен в ВИЧ-медицине, чем в какой-либо другой сфере медицины. Кроме того, до вирусологической, иммунологической и, наконец, клинической неудачи в лечении чаще всего проходит несколько лет. К счастью, эти пациенты уже «бывалые», многие из них получают лечение в одной и той же амбулатории или специализированной клинике на протяжении 20 и более лет, они многое пережили и перетерпели, поэтому переживают по этому поводу меньше, чем их часто более молодые врачи: они уже знают, что терапию всегда (или почти всегда) можно продолжить... В отдельных случаях еще много чего можно сделать. Случай, представленный в Таблице 9.1, отражает одну историю АРТ: несмотря на лечение пациента в соответствии с современными рекомендациями, в течение нескольких лет вирусную нагрузку удавалось снизить лишь до уровня менее 100 000 копий/мл. И наконец, после более чем 12 лет лечения пациент смог впервые дать передышку своей иммунной системе (она сохраняется уже более 4 лет).

Таблица 9.1: Пример клинического случая, отражающего современные возможности резервной терапии

Комментарии: Представлены не все изменения терапии. При переключении терапии в 2007 году врач ждал, когда на рынке появятся DRV и RAL, чтобы назначить их одновременно. Изначально был назначен T-20, поскольку профиль резистентности не подтверждал сохранение активности дарунавира. Замечательно то, что даже после многих лет сохранения 6-значного показателя вирусной нагрузки, длительное подавление репликации вируса оказалось возможным.

Пациенты с трехклассовой неудачей (TCF) имеют потенциально менее благоприятный прогноз, чем пациенты без TCF. Согласно результатам анализа Кокса, все жители Дании, перенесшие TCF в период с 1995 по 2004 год (n=179), имели более 8 мутаций резистентности, что являлось независимым фактором повышения смертности (относительный риск 2,3), т.е. он не зависел от количества клеток CD4, вирусной нагрузки, года TCF, предшествующей АРТ и возраста (Lohse 2007). Несмотря на то, что в данном исследовании год наступления TCF не играл никакой роли, можно как минимум предполагать, что повышение смертности в последующие годы будет менее выраженным, поскольку сегодня пациентам с TCF можно предложить большое количество новых вариантов лечения. Кроме того, в других исследованиях не было выявлено четкой связи