09_31_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

фиброза и кистозной трансформацией терминальных и респираторных бронхиол, что сопровождается блоком аэро-гематического барьера, развитием вторичной легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и легочного сердца.

Клинические особенности ИБЛ связаны с рестриктивным характером изменений, резким прогрессирующим снижением жизненной емкости легких, диффузионной способности кислорода, развитием таких симтомов, как одышка, тахипноэ, цианоз.

ФА могут вызываться разными причинами: вирусами, бактериями, грибами, органическими и неорганическими пылями, радионуклидами, гипероксией в условиях гипербарической оксигенации, токсическими факторами, лекарственными препаратами и др. Однако у большинства ИБЛ этиология остается невыясненной, среди них ИФА и синдром Гудпасчера, развитие которых может быть связано и с вирусной инфекцией, например НСv.

Среди лекарственных препаратов наибольшую опасность представляют цитостатики (блеомицин, бусульфан, кармустин, циклофосфамид, метотрексат, прокарбозид, митомицин) и некоторые другие препараты (амидарон, амитриптилин, нитрофурантоин).

Классификация ИБЛ. Существует несколько принципов классификации ИБЛ, основными из которых являются этиология и характер продуктивного воспаления в легких. По этиологии ИБЛ подразделяются на заболевания с установленной и неустановленной этиологией.

Среди основных ИБЛ с установленной этиологией следует назвать: пневмокониозы, вызванные органическими и неорганическими пылями, острые межуточные пневмонии [вирусные, грибковые, пневмоцистная, экзогенный аллергический альвеолит (лекарственный) и др.].

Подавляющее большинство ИБЛ относятся к болезням с неустановленной этиологией, важнейшими из которых являются: идиопатический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хамана—Рича), вторичный фиброзирующий альвеолит при ревматических болезнях, вторичный фиброзирующий альвеолит при HBv инфекции, легочные васкулиты, саркоидоз, фиброзирующий альвеолит при синдроме Гудпасчера и др. легочно-почечных синдромах, идиопатический гемосидероз легких, эозинофильная пневмония, гистиоцитоз Х, альвеолярный протеиноз, десквамативная интерстициальная пневмония и др.

Пато- и морфогенез ИБЛ различен в зависимости от характера инициального воспаления на территории респираторных отделов легкого. Оно может быть иммунным, как это бывает, например, при идиопатиче-

304

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

ском фиброзирующем альвеолите или саркоидозе, или неиммунным — при большинстве пневмокониозов. Однако вне зависимости от природы воспалительной реакции и вида этиологического фактора происходит повреждение альвеолярной перегородки. Морфогенез инициального повреждения может быть связан с попаданием этиологического фактора

своздухом и первостепенным повреждением альвеолоцитов 1-го порядка, в других случаях — с кровью, тогда речь может идти об иммунных комплексах. Возможно также сочетание описанных путей попадания в легкие повреждающего агента.

Важная роль в морфогенезе альвеолита отводится альвеолярным макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам, появляющимся первыми в альвеолах и призванным оказывать защитное действие. Однако в активированном состоянии эти клетки генерируют большие количества активных форм кислорода, протеаз, а также цитокинов, вызывающих повреждение и склероз легочной паренхимы.

Имеются как стереотипные морфологические признаки, повторяющиеся при разных заболеваниях, так и нозологические особенности, различающие их между собой. К стереотипным изменениям относится развитие фиброзирующего альвеолита и интерстициального фиброза

сформированием сотового легкого, развивающиеся в поздние стадии заболеваний. Нозологические же особенности проявляются преимущественно на ранних стадиях ИБЛ. Клеточный состав лаважной жидкости варьирует в зависимости от типа альвеолита и нозологии: при идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) чаще, чем при других ИБЛ, встречается нейтрофильный и нейтрофильно-лимфоци- тарный, при саркоидозе — лимфоцитарный, при экзогенных аллергических альвеолитах — лимфоцитарный и смешанный с примесью эозинофилов состав. Нозологические особенности характеризуются выраженностью альвеолита и склероза, клеточным составом воспалительного инфильтрата, а также локализацией изменений.

ФА у больных пневмокониозами может отличаться гранулематозным характером воспаления, большим количеством кониофагов, а также выраженным повреждением альвеолярной выстилки и альвеолярных макрофагов с появлением при ряде нозологий (повреждение тяжелыми металлами и радиационная патология) многоядерных клеток.

Вслучаях пневмокониозов и аллергического экзогенного ФА нередко обнаруживаются гранулемы. Выраженность же воспалительного инфильтрата обычно коррелирует с признаками обострения процесса, может опережать клинические симптомы и выявляться на фоне относительного клинического благополучия.

305

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Своеобразие ранних изменений при воздействии цитотоксических агентов и радиации заключается в появлении атипизма регенерирующего альвеолярного эпителия с развитием плоскоклеточной метаплазии и дисплазии, а также ранним интерстициальным фиброзом с липофибробластами.

ФА при ревматических болезнях в раннюю стадию отличается преобладанием повреждений на территории сосудистого русла,

впервую очередь эндотелия сосудов, и развитием васкулитов. В то же время при системной склеродермии изменения в легких очень схожи с изменениями при ИФА.

Саркоидоз легких характеризуется минимально выраженным ФА со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией и характерными гранулемами, которые в ряде случаев могут отсутствовать (догранулематозная стадия заболевания). Альвеолярные макрофаги содержат как первичные, так и вторичные лизосомы, генерируют большие количества активных форм кислорода, но меньше, чем при ИФА, и значительные количества фактора некроза опухолей альфа.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) не является единой нозологией. Как полагают, в настоящее время ИФА представляет группу заболеваний, включающую следующие единицы: классическую интерстициальную пневмонию, “неспецифическую” интерстициальную пневмонию, десквамативную пневмонию, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и гигантоклеточную интерстициальную пневмонию.

Ранняя стадия ИФА выявлена у больных с длительностью заболевания до 1 года. В лаважной жидкости отмечается выраженный цитоз. Макроскопические изменения легких в начальную стадию ФА описываются, как правило, на основании данных открытых и торакоскопических биопсий. Легкие могут быть изменены незначительно, неравномерно воздушными, полнокровными, с увеличенной плотностью.

Микроскопические проявления начальных изменений при ФА укладываются в картину экссудативного и экссудативно-продуктив- ного воспаления. В альвеолярных перегородках — явления отека, воспалительная инфильтрация и начальные проявления склероза. Нарушение проницаемости сосудов приводит к скоплению экссудата

впросветах альвеол, протеинозу, десквамации эпителия, выпадению фибрина вплоть до образования гиалиновых мембран. Нередко обнаруживаются деструктивные, продуктивные и деструктивнопродуктивные капилляриты.

306

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Склеротические процессы в раннюю стадию ФА сопровождаются усиленной секрецией цитокинов различными клетками, но прежде всего альвеолярными макрофагами: факторов роста (ТФРβ , о-ФРФ, фибронектина и др.), онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов и склероз. Одновременно усиливается синтез фибробластами и отложение коллагенов III, IV и V типов.

ИФА отличается от других ИБЛ большей выраженностью повреждения и склероза интерстиция респираторных отделов легких. При этом обнаруживаются распространенные, мозаично расположенные фокусы поражения, имеющие морфологию классической интерстициальной пневмонии, “неспецифической” интерстициальной пневмонии, реже — десквамативной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией. Воспалительный инфильтрат представлен в основном лимфо-гистиоцитарными элементами, нередко с примесью нейтрофилов, которые в большей степени локализуются не в интерстиции, а в просвете альвеол. При электронной микроскопии обращает на себя внимание выраженность повреждения эпителиальной выстилки при относительной сохранности альвеолярных капилляров, а также наличие большого количества особого фенотипического варианта альвеолярных макрофагов моноцитоидного типа с наличием первичных и отсутствием вторичных лизосом, а также с развитым шероховатым эндоплазматическим ретикуломом и большим количеством полирибосом. Это может свидетельствовать об отсуствии в них фагоцитарной активности и, напротив, усиленном белковом синтезе. Последнее предположение подкрепляется данными иммуноморфологии об увеличении содержания в таких макрофагах белковых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток — фибронектина, онкопротеинов c-fos и c-sis.

Особого интереса заслуживает тот факт, что в стадию начальных изменений при ИФА альвеолярные макрофаги интенсивно генерируют активные формы кислорода, а также фактор некроза опухолей альфа. Поступая в легочную ткань, эти факторы могут оказывать сами по себе повреждающее действие, в первую очередь, на альвеолярный и бронхиолярный эпителий.

Поздняя стадия ФА характеризуется типичными макроскопическими изменениями в виде уплотнения легочной ткани, которая при этом приобретает резиновую плотность, понижения воздушности и эластичности с формированием ячеистых структур, напоминающих пчелиные соты — “сотовое легкое”.

307

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

При микроскопическом исследовании выявляется выраженный склероз интерстиция респираторных отделов легких и кистозная перестройка легочной ткани с плоскоклеточной метаплазией, дисплазией эпителия и формированием в отдельных случаях очагов аденоматоза. Использование иммуногистохимического и электронномикроскопического методов позволяют выявить тяжелую патологию, развивающуюся в области аэрогематического барьера, которая и проявляется в клинике в виде прогрессирующей дыхательной недостаточности. Аэрогематический барьер блокируется и перестает функционировать как за счет выраженного фиброза интерстиция альвеолярных перегородок, так и за счет дисрегенераторных изменений в эпителиальной выстилке.

Легочный интерстиций расширяется при утолщении и редупликации эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран, в нем происходит накопление всех типов коллагенов при резко увеличенном удельном весе труднодеградируемых коллагенов IV и V типов. В зону аэрогематического барьера внедряется большое количество коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброцитов, клеток воспалительного инфильтрата, среди которых в эту стадию, особенно при предшествующем лечении кортикостероидами, преобладают лимфоидные элементы и гистиоциты. Фибробласты легочного интерстиция с признаками высокой синтетической активности выявляются не только в зоне аэрогематического барьера, между утолщенными базальными мембранами (“интерпозиция”), но и в просветах альвеол и капилляров, что ведет к запустеванию микрососудов, развитию блока аэрогематического барьера и гипертензии в малом круге кровобращения. У больных ИФА и саркоидозом легких, по данным некоторых авторов, появляются особые клоны быстро пролиферирующих фибробластов. Организация же экссудата и белковой жидкости в просвете альвеол с последующей эпителизацией приводит к формированию телец Массона и карнификации.

Легочный эпителий на поздних стадиях ФА подвергается перестройке. Альвеолоциты I типа на больших участках замещаются альвеолоцитами II типа с незрелыми осмиофильными мультиламеллярными тельцами, нередко с признаками незрелости и клеточного атипизма.В связи с нарушенной продукцией сурфактанта и облитерацией бронхиол развиваются очаги ателектаза легочной ткани.

Дисрегенераторные изменения легочного эпителия при ФА могут стать предопухолевыми процессами и приводить к раку легкого, который развивается примерно у 12,5% больных идиопатическим ФА. Опухоли, как правило, имеют строение бронхиоло-альве-

308

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

олярного рака, что может быть объяснено локализацией предопухолевых изменений при ФА в респираторных отделах легких и развитием злокачественной трансформации клеток Клара и пневмоцитов II типа.

Обобщая данные литературы и собственных исследований, можно выдвинуть гипотетическую схему морфогенеза ФА (схема 25.3), где ведущее значение играют клеточные кооперации, в центре которых стоят альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, различные типы фибробластов, в ряде случаев нейтрофилы и эозинофилы.

Альвеолярный макрофаг выполняет важнейшую роль в развитии повреждения альвеолярной перегородки посредством генерации активных форм кислорода, протеаз, фактора некроза опухолей альфа, а также в прогрессировании склеротических изменений путем секреции факторов роста и онкобелков. Интерстициальный фибробласт является основной эффекторной клеткой в развитии склероза при ФА различной этиологии. Интерстициальный склероз приводит к нарушениям регенерации эпителия в респираторных отделах легкого и может способствовать развитию рака легкого.

Рак легких. В легком развиваются разнообразные опухоли. Однако 90—95% всех опухолей составляет рак легкого, около 5% — карциноиды и 2—5% — опухоли мезенхимального происхождения. Рак легкого в литературе именуется также бронхогенной карциномой, или бронхогенным раком, что подчеркивает наиболее распространенное мнение о гистогенезе данной опухоли из эпителия бронхов и бронхиол.

Бронхогенная карцинома считается убийцей № 1 в индустриально развитых странах по двум причинам. Во-первых, она является самой распространенной злокачественной опухолью, и на ее долю приходится примерно 30% смертей от всех видов злокачественных новообразований среди мужского населения. Хотя среди женщин уровни заболеваемости и смертности от рака легкого значительно ниже, однако за последние 20 лет отмечается их значительной рост. Поэтому в настоящее время показатели смертности от рака легкого опережают таковые при раке молочной железы среди женского населения.

Во-вторых, бронхогенная карцинома относится к наиболее фатальным злокачественным опухолям человека, так как в подавляющем большинстве случаев (75%) диагностируется на поздних стадиях, когда хирургическое лечение уже не проводится. Но даже после полномасштабной комплексной современной терапии показатели выживаемости пациентов с диагнозом бронхогенной карциномы чрезвычайно низкие.

309

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Этиология рака легкого в 98% случаев связана с воздействием экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные вредности, радиация) и только в единичных случаях с генетическими факторами.

Дискутируется вопрос о возможной взаимосвязи пневмосклероза с развитием рака легкого. Это предположение впервые было высказано C.Friedrich в 1939 г., описавшим развитие рака легкого на фоне туберкулезного пневмосклероза. Получены убедительные доказательства о существовании возможной причинно-следственной связи между этими патологическими процессами, что особенно четко прослеживается при периферическом раке легкого.

Динамическое клинико-рентгенологическое наблюдение за больными показывает, что периферический рак может развиваться на фоне предшествующего пневмосклероза различной природы — как очагового, так и диффузного в исходе ИБЛ. При этом временной интервал между развитием пневмосклероза и возникновением рака может быть различным. Однако судя по разнице между средним возрастом обследованных пациентов больных периферическим раком легкого, развившегося на фоне туберкулеза, и возрастом больных туберкулезом и другими формами пневмосклероза, он составляет примерно 11—15 лет.

О взаимосвязи периферического рака легкого с пневмосклерозом свидетельствуют данные о частоте обнаружения рубцов в периферическом раке, а также развитие рака легкого на фоне пневмосклероза туберкулезной этиологии и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Состав коллагенов в метатуберкулезных очагах у больных туберкулезом легких и в рубцах на территории плоскоклеточного рака легкого идентичен и характеризуется преобладанием коллагенов III, IV и V типов. Как известно из исследований по эмбриогенезу легкого, коллаген III типа является доминирующим типом коллагена эмбрионального легкого и, вероятно, наиболее благоприятным стромальным компонентом для роста и формирования легочной ткани. Коллагены же IV и V типов относятся к группе труднодеградируемых белков и могут расщепляться только коллагеназой IV типа, не обнаруживаемой в легочной ткани и в клетках воспалительного инфильтрата. Описана продукция данного фермента клетками трансформированного бронхиального эпителия. Полученные данные показывают, что при туберкулезе в легочной ткани, с одной стороны, формируются рубцовые изменения, вероятно, не подвергающиеся обратному развитию, а с другой, они являются удобной подложкой для пролиферирующих

311

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

клеток. Кроме того, метатуберкулезные рубцы содержат в себе массу пылевых частиц, продуктов перекисного окисления липидов, активные формы кислорода и другие канцерогенные агенты .

На территории очагов пневмосклероза и на поздних стадиях ФА, характеризующихся выраженным интерстициальным фиброзом, с большим постоянством обнаруживаются различные варианты предраковых изменений эпителия с нарушенным содержанием ядерной ДНК, экспрессирующие различные онкогены и ростовые факторы.

Таким образом, хроническое воспаление и пневмосклероз различной этиологии могут служить благоприятным фоном для развития рака легкого. Роль хронического воспаления в канцерогенезе обусловлена генерацией клетками гранулем, клеточных пролифератов и инфильтратов, а также самими фибробластами различных факторов роста и онкобелков, способствующих пролиферации эпителия.

Роль рубцов в морфогенезе периферического рака легкого заключается в том, что в них может происходить депонирование экзо- и эндогенных канцерогенов, вызывающих активацию протоонкогенов, а также возникать местная гипоксия и иммунодепрессия, разобщение межклеточных взаимодействий, изменения состава коллагенов внеклеточного матрикса. Так, установлено, что в рубцах происходит накопление коллагена III типа, составляющего основную массу коллагенов интерстиция эмбриональной легочной ткани и регенерирующего легкого в фазу пролиферации. При этом в рубцах резко снижается удельный вес коллагена I типа, характерного для интерстиция зрелого легкого. Изменение соотношения коллагенов III и I типов при пневмосклерозе может способствовать нарушению равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки эпителия. Увеличение концентрации коллагена V типа при пневмосклерозе, вероятно, связано с повреждением коллагеновых волокон, поскольку известно, что этот тип коллагена располагается во внутренних зонах коллагеновых фибрилл. Таким образом, пневмосклероз независимо от его происхождения может выполнять роль пробластоматозного фонового процесса для развития рака.

Патогенез и морфогенез рака легкого подчиняются общим закономерностям и связаны с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителиальных клетках под действием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия. Ключевым моментом патогенеза рака легкого является повреждение генома эпителиальной клетки. При этом регистрируются хромосомные аберрации и мутации генов, большинство

312

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

из которых не являются строго специфическими и постоянно встречающимися только при раке легкого. Наиболее типичной для определенного типа рака легкого — мелкоклеточного рака — является делеция в коротком плече 3-й хромосомы небольшой области — 3р14-23.

Автономный рост рака легкого характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизмы регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что объясняется переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования роста.

В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфогенеза рака легкого, среди них выделяют: 1) стадию предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии; 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте); 3) стадию инвазивного роста опухоли; 4) стадию метастазирования.

Предопухолевая дисплазия характеризуется развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция и др. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними методами диагностики предопухолевых изменений.

313