- •АНТИРЕТРОВИРУСНАЯТ ЕТ ТЕРАПИЯТЕР
- •Динамика смертности от СПИДа в Западной Европе
- •КлиническаяКлиническаяэффективностьэффективностьВААРТВААРТ:: частотачастотаслучаевслучаевСПИДаСПИДаиисмертисмерти,,19941994––20002000
- •Противоретровирусные
- •Классификация АРТ
- •антиретровирусных
- •Классификация АРТ препаратов НИОТ
- •Механизм действия НИОТ
- •Классификация АРТ препаратов ННИОТ
- •Механизм действия ННИОТ
- •препаратов
- •Механизм действия ИП
- •Классификация АРТ препаратов Ингибиторы фузии
- •ПротиворетровирусныеПротиворетровирусныепрепараты,препараты, зарегистрированныезарегистрированныеввРоссииРоссии
- •ЗадачиЗадачипротиворетровируснойпротиворетровирусной терапиитерапии(ПРВТ)(ПРВТ)
- •ПРВТ и ВААРТ
- •Требования, предъявляемые к ВААРТ в настоящее время
- •Вирус иммунодефицита человека
- •Факторы развития
- •вируса на фоне противоретровирусной терапии
- •Факторы развития
- •Резистентность и ее последствия
- •Названия мутаций ВИЧ
- •Модели развития резистентности
- •приводящих к резистентности к
- •Частота встречаемости мутаций
- •Основные концепции выбора препарата
- •Препятствия развитию
- •Усиление противоретровирусной активности
- •Факторы, уменьшающие частоту
- •Зона высокого селективного давления
- •Исследование 076: Концентрация в плазме препарата Рейатаз после приема дозы 400 мг
- •Фармакокинетика и генетический
- •Применение Калетры после использования ИП
- •Резистентность развивается даже при низких уровнях виремии
- •Терминология резистентности
- •резистентность
- •(клинический( пример больногого R..G..))
- •История болезни пациентки E.
- •Влияние интерпретации резистентности на выбор ПРВТ
- •Слагаемые успешной ВААРТ
- •Препятствия эффективной
- •Факторы длительной эффективной ПРВТ
- •Развитие резистентности
- •Требования,Требования,предъявляемыепредъявляем екк противоретровируснымпротиворетровирусн препаратампрепаратам
- •Способность подавлять размножение вируса
- •Возможности комбинации ПРВП
- •Основные причины изменения схем ВААРТ (%)
- •Недостаточнаяст т ч аяприверженностьв сть лечениюч ––основнаяс в причина сниженияс эффективностиэ т в
- •Связь между приверженностью
- •Подход к выбору ПРВП (клинический пример больного D.S.)
- •Подход к выбору ПРВП (клинический пример больного D.М.)
- •Токсичность некоторых ПРВП
- •Показания к назначению ПРВТ у
- •Показания к началу ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией
- •ВысокоактивнаяВысокоактивнаяантиретровируснаяантиретровирусная терапиятерапия(ВААРТ)(ВААРТ)должнадолжнабыть:быть:
- •Суточные дозы ингибиторов протеазы
- •Повышение удобства приема ПРВП
- •прием и небольшое количество таблеток
- •Однократный прием:
- •Начиная с 2001 появились препараты
- •Состоят на диспансерном наблюдении из зарегистрированных
- •Получают АРТ из состоящих
- •Современные схемысх лечения ВИЧ--инфекции
- •лечения пациентов, ранее не получавших АРТ:
- •Схемы противоретровирусной терапии в РФ
- •Ограничения для применения основной схемы терапии 1 ряда
- •Режимы ВААРТ, рекомендуемые для лечения пациентов, ранее не
- •Мониторинг АРВ терапии
- •Мониторинг РНК ВИЧ
- •Исследование на резистентность
- •Определение резистентности
- •Определение резистентности
- •ПредпосылкиПредпосылкидлядляизмененияизменения противоретровируснойпротиворетровируснойтерапиитерапии
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг
- •Мониторинг аллергических реакций на АРВ препараты
- •Аллергическая сыпь на фоне приема невирапина
- •Синдром восстановления иммунитета
препаратов
ИП
Саквинавир (Фортоваза) Ф. Хоффманн-Ля Рош Нелфинавир (Вирасепт) Ф. Хоффманн-Ля Рош
Индинавир (Криксиван) Мерк Шарп и Доум Ритонавир (Норвир) Эббот Лаб. Ампренавир (Агенераза) ГСК* Лопинавир/ Ритонавир (Калетра) Эббот Лаб.
11
Механизм действия ИП
RNA |
RNA |
ИП |
|||||||
|
|
|
|
|
|
Proteins |
|||
RT |
|
|
|
|
|
|
|
SQV |
|
RNA |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
RTV |
||
|
|
|
|
RNA |
|||||
|
|
|
|
IDV |
|||||
|
|
||||||||
DNA |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
NFV |
||
RT |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
APV |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
DNA |
|
|
|
|
|
|
|
LPV |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
DNA |
|
|
|
Provirus |
|
|
|
|
12
Классификация АРТ препаратов Ингибиторы фузии
Enfuvirtide (Fuzeon)
13
ПротиворетровирусныеПротиворетровирусныепрепараты,препараты, зарегистрированныезарегистрированныеввРоссииРоссии
Генерическое название |
Торговое название |
Производитель |
||||
|
|
Ингибиторы обратной транскриптазы |
||||
|
Нуклеозидные (НИОТ) |
|
АЗТ (Россия) |
|||
|
|
Зидовудин (ZDV, AZT) |
|
|
Ретровир |
|
|
|
Фосфазид |
Тимазид |
АЗТ (Россия) |
||
|
|
GSK |
||||
|
|
Никавир |
||||
|
|
Ламивудин (3ТС) |
GSK |
|||
|
|
Эпивир |
||||
|
|
ZDV + 3TC |
GSK |
|||
|
|
Комбивир |
||||
|
|
Диданозин (ddI) |
Видекс |
Bristol-Myers Squibb |
||
|
|
Ставудин (d4T) |
Зерит |
Bristol-Myers Squibb |
||
|
|
Зальцитабин (ddC) |
Хивид |
Hoffman – La Roche |
||
|
|
Абакавир (ABC) |
Зиаген |
GSK |
||
|
|
ZDV + 3TC + ABC |
Тризивир |
GSK |
||
Ненуклеозидные (ННИОТ) |
|
|
||||
|
|
Ифавиренц (EFV) |
|
Стокрин, Сустива |
MSD |
|
|
|
Невирапин (NVP) |
Вирамун |
Boehringer Ingelheim |
||
|
|
Саквинавир (SQV) |
Ингибиторы протеазы |
Hoffman – La Roche |
||
|
|
Инвираза, Фортоваза |
||||
|
|
Ритонавир (RТV) |
Норвир |
Abbott Laboratories |
||
|
|
Индинавир |
Криксиван |
MSD |
||
|
|
Нельфинавир |
Вирасепт |
Hoffman – La Roche |
||
|
Лопинавир + Ритонавир |
Калетра |
Abbott Laboratories 14 |
|||
|
|
Атазанавир |
Рейатаз |
Bristol-Myers Squibb |
||
|
|
Дарунавир |
Презиста |
Янссен Силаг |
ЗадачиЗадачипротиворетровируснойпротиворетровирусной терапиитерапии(ПРВТ)(ПРВТ)
Максимальное, продолжительное подавление вируса
Сохранение и/или восстановление иммунной системы
Улучшение качества жизни
Снижение частоты ВИЧ-связанных заболеваний и смертности
15
ПРВТ и ВААРТ
С помощью доступной ПРВТ невозможно добиться эрадикации ВИЧ
Однако, комбинация как минимум 3-х ПРВП (ВААРТ) оказывается способной подавить репликацию вируса и повысить выживаемость
– “остов” ВААРТ- 2 или более НИОТ (по отдельности или комбинированные формы)
– Плюс ННИОТ или ИП
16
Требования, предъявляемые к ВААРТ в настоящее время
Схемы ВААРТ с доказанной длительной эффективностью
Одинаковая эффективность схем ВААРТ при исходно высокой и низкой вирусной нагрузке
Схемы ВААРТ наиболее удобные для приема пациентами:
-кратность приема 1-2 раза в сутки
-наименьшее число капсул или таблеток
-независимость от приема жидкости и пищи
Схемы ВААРТ с наименьшим спектром нежелательных явлений
Возможность использования других схем ВААРТ при неудаче схемы 1-й линии (отсутствие перекрестной резистентности)
Возможность одновременного приема ВААРТ и другой терапии (лечение туберкулеза, гепатита и др.)
17
Вирус иммунодефицита человека
109 новых вирусов появляются ежедневно
Обратная транскриптаза делает «ошибки» при каждой транскрипции
Вследствие большого количества ошибок, существует значительное количество мутаций, но на неопределяемом уровне
18
Факторы развития
резистентности
Часто возникающие ошибки в процессе обратной транскрипции
- ошибки синтеза провирусной ДНК
Высокая скорость репликации ВИЧ
– высокая частота мутаций
Прессинг лекарств
–выделение вариантов вируса, наиболее приспособленных к меняющимся условиям среды
19
вируса на фоне противоретровирусной терапии
Без лечения |
|
|
|
|
Лечение, не |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
подавляющее вирус |
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Восприимчивые штаммы
Высокая способность репликации
Штаммы с низкой резистентностью Низкая способность
репликации
Высокорезистентные
штаммы Высокая способность
репликации
Source: Luis Soto