esmeron_2011-1

В разных исследованиях нервно-мышечную блокаду поддерживали непрерывной инфузией Эсмерона в течение различных промежутков времени: от 30 до 140 мин [125, 193, 202]. Средняя скорость инфузии, требуемая для поддержания стабильной нервно-мышеч- ной блокады на уровне примерно 90%, составила 0,5–0,6 мг/кг/ч (8–10 мкг/кг/мин) при использовании внутривенных анестетиков и около 0,3 мг/кг/ч (5 мкг/кг/мин) при использовании энфлурана или изофлурана [155, 193, 202]. Десфлуран и севофлуран, вероятно, оказывают аналогичное потенцирующее действие [233, 234]. Галотан, по-видимому, не обладает потенцирующим эффектом [126].

Равновесное состояние нервно-мышечного блока достигается примерно через 60 мин после начала инфузии и сохраняется на желаемом уровне без дополнительных изменений скорости инфузии. Miller и соавт. показали, что для достижения равновесного состояния нервно-мышечного блока при помощи цисатракурия требуется такое же время [133].

IV.4. Восстановление

Скорость восстановления, то есть время, которое требуется для восстановления амплитуды мышечного сокращения с 25 до 75%, является наиболее полезным и надежным показателем, который используется для сравнения скорости спонтанного и индуцированного восстановления. Однако этот параметр дает не много информации о клиническом восстановлении пациента, более значимым показателем которого является Dur0,7, то есть время восстановления TOF-отношения до 0,7, поскольку оно отражает восстановление нервно-мышечного проведения до клинически безопасной степени.

IV.4.1. Спонтанное восстановление

У взрослых среднее время спонтанного восстановления после введения интубационной дозы Эсмерона (0,6 мг/кг) составляет примерно 14 мин [44, 82, 109, 166].

В ряде клинических исследований было показано, что после однократного болюсного введения Эсмерона в различных дозах, после многократного введения или после непрерывной внутривенной инфузии при длительных хирургических операциях время спонтанного восстановления остается весьма коротким и относительно постоянным [44, 48, 67, 68, 89, 97, 109, 125, 202, 226].

Средние значения Dur0,7 были более вариабельны и колебались от 30 до 80 мин в зависимости от введенной дозы и типа анестезии

41

[29, 44, 46, 48, 119, 226, 234]. Время восстановления имело тенденцию к увеличению при использовании ингаляционной анестезии [193].

IV.4.2. Индуцированное восстановление

В клинической практике для устранения остаточного нервно-мы- шечного блока обычно используются ингибиторы холинэстеразы. Эффективность этих соединений зависит, главным образом, от степени нервно-мышечного блока в момент их введения.

Восстановление нервно-мышечной проводимости после использования Эсмерона быстро достигается обычными антихолинэстеразными препаратами, такими как неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний при условии, что последние вводятся при 25% восстановлении амплитуды мышечного ответа на стимул [31, 125]. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз аце-

Рис. 9. Сравнение средней скорости спонтанного восстановления и восстановления при использовании комбинации неостигмина и метилатропина после введения Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг. По Van den Broek и соавт. [31].

42

тилхолина и повышают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет миорелаксант из связи с н-холинорецепто- рами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. В этом случае восстановления мышечного ответа до 75% (скорость восстановления) можно ожидать через 5 мин, а TOF-отношения до 0,7–0,8 – через 8 мин [31, 32, 97, 125, 171, 237]. При использовании препаратов для устранения нервно-мышечной блокады как после однократного болюсного введения Эсмерона, так и после поддерживающих инфузий Эсмерона, время восстановления до 75% амплитуды мышечного ответа или TOF-отношения до 0,7 примерно одинаково [32, 125]. Кроме того, тип анестезии не оказывает влияния на скорость восстановления, если ингаляция анестетика прекращена [97, 171, 206].

Пределы, в которых период восстановления может уменьшаться при использовании антагонистов, отражены на рисунке 9.

В некоторых сообщениях указывается, что неостигмин эффективнее эдрофония при попытке устранения глубокого блока, то есть когда антагонист вводится при восстановлении мышечного ответа на 10%. Другими словами, неостигмин обладает более стойким антагонистическим действием по отношению к вызванной Эсмероном нервно-мышечной блокаде, чем эдрофоний [47, 125, 144].

IV.5. Сравнение с другими миорелаксантами

IV.5.1. Время начала действия

Сравнительные исследования показали, что при использовании стандартной интубационной дозы Эсмерона может быть достигнута такая же быстрота начала действия, как и при введении сукцинилхолина, причем продолжительность действия Эсмерона остается средней [166].

При использовании более высоких доз (до 1,2 мг/кг) время начала действия такое же, как и после введения сукцинилхолина, но при этом следует ожидать более продолжительного клинического действия [100, 109].

Эсмерон обеспечивает адекватную миорелаксацию и достаточные условия для интубации быстрее, чем любые другие недеполяризующие миорелаксанты в эквипотенциальных дозах. Было показано, что время начала действия Эсмерона значительно короче, чем время начала действия векурония, атракурия, цисатракурия или мивакурия [12, 20, 29, 36, 37, 146, 166, 210, 223, 225].

43

Различия во времени начала действия Эсмерона и других недеполяризующих миорелаксантов были хорошо продемонстрированы Bartkowski и соавт. Они провели изучение дозозависимого эффекта у 21 пациента, получавшего анестезию энфлураном, и сравнили время начала действия Эсмерона, векурония и атракурия [20]. Использовались неинтубационные дозы, поэтому у пациентов не достигалась 100% блокада. Среднее различие в максимальном блоке между тремя группами пациентов составило 1,3%. Информация о различиях во времени достижения максимального блока представлена на рисунке 10.

Тем не менее, во всех ситуациях следует помнить, что после введения Эсмерона хорошие или отличные условия для интубации достигаются до развития полной блокады нервно-мышечной проводимости в мышце, приводящей большой палец кисти [129, 130].

Рис. 10. Развитие блока после введения эквипотенциальных доз Эсмерона, атракурия и векурония. Кривые стандартизированы и 0 означает финальную степень блокады (85–97%) для каждого пациента. Точки представляют средние значения показателя для семи пациентов. По Bartkowski и соавт. [20].

44

IV.5.2. Время и условия для интубации

Wierda и соавт. сравнили условия для интубации через 90 с после введения эквипотенциальных доз Эсмерона, векурония и мивакурия. Условия для интубации при использовании Эсмерона оказались достоверно лучше по сравнению с другими препаратами (табл. 11) [225].

Таблица 11 Условия интубации через 90 с после введения Эсмерона

вдозе 0,6 мг/кг, векурония в дозе 0,1 мг/кг

имивакурия в дозе 0,16 мг/кг. По Wierda и соавт. [225]

* p < 0,05 при сравнении с векуронием и мивакурием.

Другие исследования подтвердили превосходство Эсмерона по сравнению с эквипотенциальными дозами мивакурия и атракурия в достижении хороших или отличных условий для интубации через 60–90 с после введения миорелаксантов [160, 185, 210]. Scheiber и соавт. продемонстрировали различие в скорости развития адекватных условий для интубации после введения Эсмерона, векурония и атракурия у 60 детей младшего возраста (рис. 11) [185].

После введения низкой дозы Эсмерона или эквипотенциальных доз векурония или атракурия, интубация была выполнена всем пациентам, при этом доля отличных или хороших условий для интубации после введения Эсмерона была выше (табл. 12) [37].

Patel и соавт. провели сравнение условий для интубации после однократного введения Эсмерона в дозе 0,9 мг/кг и после раздельного введения мивакурия в дозе 0,25 мг/кг при внутривенной анестезии у 32 пациентов [158]. Они обнаружили, что время начала действия короче, условия интубации в целом лучше, а риск кашля и судорожных движений после интубации ниже при однократном введении Эсмерона, чем при раздельном введении мивакурия.

Magorian и соавт. показали, что условия для интубации после введения обычных или высоких доз Эсмерона (0,6; 0,9 и 1,2 мг/кг)

45

Рис. 11. Условия для интубации у детей через интервалы в 30 с после введения Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг, векурония в дозе 0,1 мг/кг и атракурия в дозе 0,5 мг/кг. По Scheiber и соавт. [185].

46

Таблица 12

Условия для интубации через 60 с после введения Эсмерона в дозе 0,45 мг/кг, атракурия в дозе 0,35 мг/кг

или векурония в дозе 0,075 мг/кг. По Pollard и соавт. [161]

такие же, как после введения сукцинилхолина в дозе 1,0 мг/кг [109]. Кроме того, при быстрой последовательной индукции Эсмерон в дозе 1,0 мг/кг приводил к развитию приемлемых условий для интубации с такой же частотой, как и сукцинилхолин [14, 121, 122].

IV.5.3. Клиническая продолжительность действия

Было показано, что клиническая продолжительность действия после введения Эсмерона такая же, как Dur25 эквипотенциальных доз векурония [29, 36, 37, 108, 119, 225]. Установлено, что клиническая продолжительность действия атракурия и цисатракурия выше, а у мивакурия – ниже [24, 36, 37, 84, 158, 160, 162, 172, 210, 223, 235].

IV.5.4. Восстановление

Время спонтанного и индуцированного восстановления после использования Эсмерона такое же, как и после введения векурония и короче, чем после введения атракурия и цисатракурия [29, 36, 61, 75, 119, 133, 210, 223, 225, 235]. После применения мивакурия восстановление происходит быстрее и приближается ко времени индуцированного восстановления нервно-мышечной проводимости, после введения Эсмерона [36, 158, 210].

IV.6. Особые категории пациентов

В большинстве подгрупп пациентов время начала действия Эсмерона такое же, как у пациентов в составе контрольных групп. Только у детей младшего и старшего возраста наблюдается некоторое укорочение времени начала действия. Поэтому пациентам всех

47

групп рекомендуется вводить стандартную интубационную дозу (2 × ED90), а затем по мере необходимости корректировать время введения или размер поддерживающих доз. У детей следует ожи дать более короткой продолжительности действия, в то время как у лиц старшего возраста клиническая продолжительность действия может оказаться несколько длиннее. Фармакодинамика Эсмерона у пациентов с ожирением, при дозировании Эсмерона с расчетом на безжировую компоненту массы тела, такая же, как у пациентов без ожирения. У пациентов с нарушением функции печени или по чек продолжительность действия препарата может возрастать.

У пациентов всех подгрупп могут наблюдаться значительные ин дивидуальные вариации, в связи с чем настоятельно рекомендуется проводить мониторинг нервно мышечной проводимости.

IV.6.1. Дети

Вцелом, у детей наблюдается некоторое укорочение времени на чала действия по сравнению со взрослыми [209, 231, 232]. Клиничес кая продолжительность действия с возрастом уменьшается, при этом

удетей младшего возраста она несколько больше, чем у взрослых, в то время как у детей старшего возраста – меньше [53, 138, 209].

После введения Эсмерона детям в стандартной интубационной дозе (0,6 мг/кг) хорошие и отличные условия для интубации дости гаются через 60 с [69, 79, 127, 231]. Клиническая продолжитель ность действия составляет 21–29 мин, а время восстановления – 9–13 мин [69, 79, 220, 231]. У детей младшего возраста клиническая продолжительность действия составляет в среднем 42 мин, а время спонтанного восстановления – 27 мин [232].

Втаблице 13 представлен обзор временных' показателей дейст вия Эсмерона в различных возрастных группах.

После введения Эсмерона в дозе 0,8–0,9 мг/кг у детей клиничес кая продолжительность действия составляет 32–34 мин, а время спонтанного восстановления – 9–10 мин [69, 154].

Вызванная Эсмероном нервно мышечная блокада может быть быстро купирована неостигмином. При этом время восстановления нервно мышечной передачи сокращается с 8 до 4,2 мин, а время до восстановления амплитуды ответа до 25% по сравнению с контро

лем и TOF отношения до 0,8 – с 11 до 4,5 мин [138].

По сравнению с другими миорелаксантами, у детей Эсмерон в дозе 0,6 мг/кг обеспечивает достоверно лучшие условия для интуба ции за достоверно более короткий период времени, чем векуроний в дозе 0,1 мг/кг и атракурий в дозе 0,5 мг/кг (рис. 11) [185].

48

IV.6.2. Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов время начала действия Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг такое же, как и у молодых взрослых пациентов [117]. В то же время, клиническая продолжительность действия, как показано в таблице 13, несколько выше. Bevan и соавт. продемонстрировали, что клиническая продолжительность нервно-мышечного блока после введения поддерживающей дозы Эсмерона (0,1 мг/кг) также выше у лиц пожилого возраста (рис. 12). Они также установили, что у молодых взрослых и пожилых пациентов сила действия Эсмерона одинакова [25].

Таблица 13

Временные' показатели действия Эсмерона после введения в дозе 0,6 мг/кг у детей младшего и старшего возраста,

взрослых и у пожилых пациентов

Рис. 12. Продолжительность действия последовательных поддерживающих доз Эсмерона 0,1 мг/кг, вводимых при восстановлении T1 до 25%. По Bevan и соавт. [25].

49

IV.6.3. Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением (обычно определяются как пациенты с превышением массы тела на ≥30% по сравнению с идеальной или имеющие Индекс Массы Тела >30) могут наблюдаться изменения метаболизма, которые могут влиять на кинетику и динамику препарата [38]. В то же время проведенные исследования, выполненные с применением Эсмерона показали, что изменения фармакодинамики препарата являются результатом относительной передозировки.

Puhringer и соавт. изучали показатели фармакодинамики после введения Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг (по фактической массе тела) у лиц с недостаточной, нормальной и избыточной массой тела, а также у пациентов с ожирением [167]. Было обнаружено, что в группе лиц с ожирением время начала действия препарата короче, а клиническая продолжительность действия несколько дольше, чем в других группах, но эти различия не достигали уровня статистически значимых. С другой стороны, Pearson и соавт. установили, что при расчете дозы Эсмерона по фактической массе тела действие препарата начинается раньше, и миорелаксация сохраняется дольше [159]. Напротив, если подбор дозы Эсмерона производится по безжировой компоненте массы тела, показатели фармакодинамики оказываются такими же, как у нормальных пациентов.

IV.6.4 Пациенты с нарушением функции почек

В одном из исследований, выполненном у пациентов с нарушением функции почек, отличий по каким-либо временным' показателям действия в сравнении с контролем обнаружено не было [88]. В других исследованиях была найдена бóльшая продолжительность действия Эсмерона, но это различие было статистически значимым только в одном исследовании [43, 175, 208].

Несмотря на то, что изменения фармакодинамических параметров в различных исследованиях не были однородны, у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется вести тщательный мониторинг состояния нервно-мышечной проводимости, индуцированной Эсмероном. При этом следует ожидать большей продолжительности действия и снижения потребности в препарате в случае поддержания нервно-мышечного блока.

Возможные изменения временных' показателей действия у пациентов с нарушением функции печени и почек представлены в таблице 14.

50