Лекция №8 «Иммунная система. Иммунокомпетентные клетки. Медиаторы иммунного ответа. Клеточная кооперация в ходе иммунного ответа. Моноклональные антитела»

Иммунитет направлен на поддержание гомеостаза. Азы строения имм.системы:

-первичные органы (КМ, тимус) - первичная антигеннезависимая ….

-периферические (вторичные) органы (селезёнка, лимф.узлы, лимф.ткань, ассоциированная со слиз.оболочками) – вторичная – антигензависимая дифференцировка иммунокомпетентныхклеток, при этом лимф.ткань будет отвечать за иммунный ответ на антиген…….Лимф.узлы обепечиавют имм.ответ на ткан.антигены, селезёнка – на антигены цирк.крови

К иммунокомпетентным клеткам относятся Т- и В-лимфоциты, NK-клетки и антигенпредставляющие клетки.

Т-лимфоциты развиваются в тимусе из клеток-предшественниц. В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма. NK-клетки образуются из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге. Лимфоциты, как и другие лейкоциты, на своей поверхности экспрессируют большое количество различных молекул, по которым при помощи моноклональных AT идентифицируют их принадлежность к конкретной клеточной популяции. Чаще всего с этой целью выявляют дифференцировочные антигены (CD), являющиеся специфичными клеточными маркёрами. Среди них различают линейные клеточные маркёры, маркёры созревания и активационные маркёры.

• Линейные клеточные маркёры — продукты генов, которые экспрессируются только в определённых клеточных типах. Примером линейного клеточного маркёра служит молекула CD3, которая присутствует только в Т-лимфоцитах.  • Маркёр созревания, молекула CD1, экспрессируется в тимоцитах и исчезает в дальнейшем при их дифференцировке в периферические Т-лимфоциты.  • Рецептор ИЛ-2 — молекула CD25 — пример активационного маркёра, выставляемого на поверхности стимулированных Аг клеток.  Идентификация клеточных маркёров при помощи AT используется в проточной цитометрии для сортировки и подсчёта количества клеток в исследуемых популяциях.

В периферической лимфоидной ткани имеются типы специализированных клеток, которые способны усваивать антиген и представлять его в иммуногенной форме на своей поверхности для распознавания. В основном это макрофаги, дендритные клетки и B-клетки. Все они получили название антигенпрезентирующих клеток. Функция этих типов клеток - представление антигенных пептидов в комплексе с молекулами MHC , т.е. придание проникшему антигену иммуностимулирующих свойств.

Таким образом, антигенпрезентирующие клетки, т.е. клетки, представляющие антиген, - это гетерогенная популяция лейкоцитов с весьма выраженной иммуностимулирующей активностью.

Определенные АПК играют центральную роль в индукции функциональной активности хелперных T-клеток , какие-то взаимодействуют с другими клетками иммунной системы.

Антигенпрезентирующие клетки локализованы преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезенке, эпителиальном и субэпитеальном слоях большинства слизистых оболочек и в тимусе.

Относящиеся к ним клетки Лангерганса из кожи и других плоскоэпителиальных покровов тела мигрируют в виде "вуалевидных" клеток (с характерными, напоминающими теннисные ракетки, бербековыми гранулами в цитоплазме) по афферентным лимфатическим сосудам в паракортикальные области регионарных лимфоузлов. Там они взаимодействуют с многочислеными T-клетками и представляют собой уже интердигитатные (переплетенные) клетки (ИДК) (англ. interdigitating cell). Такая миграция обеспечивает эффективный механизм доставки нагруженных на них процессированных антигенов из кожи и слизистых оболочек к хелперным T-клеткам лимфоузлов. На этих АПК обильно экспрессированы белки MHC класса II , необходимые для презентации антигена хелперным T-клеткам.

Фолликулярные дендритные (развлетвленные) клетки (ФДК), презентирующие антигены B-клеткам, содержатся в первичных фолликулах и вторичных фолликулах B-клеточных областей лимфоузлов, селезенки и лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТС). Прочно соединяясь десмосомами отростков и образуя стабильную сеть, они не мигрируют из мест своего расположения. ФДК не экспрессируют белки MHC класса II, но связывают антигены посредством рецепторов к компонентам комплемента ( CD21 и CD35 ), ассоциированными в данном случае с иммунными комплексами. Кроме того, ФДК экспрессируют рецепторы для Fc-иммуноглобулинов .

Был обнаружен в центрах размножения внутри вторичных B-клеточных фолликулов другой вид АПК - дендритные клетки центров размножения, которые, в отличие от ФДК, экспрессируют белки MHC класса II и способны к миграции. В центре размножения они взаимодействуют с T-клетками .

АПК присутствуют в тимусе, представляя собой здесь, как и в лимфоузлах, интердигитатные клетки . Особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса. В этом органе, которому принадлежит основная роль в размножении и созревании T-клеток, ИДК, по-видимому, ответственны за устранение T-клеток, реагирующих на собственные антигены организма (отрицательная селекция ).

Большинство АПК образуется в костном мозге , хотя их гемопоэтический предшественник остается пока неизвестным. Например, через 100 суток после трансплантации костного мозга все клетки Лангерганса в коже реципиента имеют донорское происхождение.

Моноциты , активированные in vitro гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4 , теряют способность к фагоцитозу и превращаются в АПК, приобретая морфологию дендритных клеток, и начинают экспрессировать белки MHC класса II. Относительно ФДК первичных и вторичных лимфоидных фолликулов предполагается, что они имеют мезенхимное, а не костномозговое происхождение.

Классические B-клетки обильно экспрессируют молекулы MHC класса II (особенно после активации) и способны, следовательно, расщеплять и представлять специфические антигены активированным T-клеткам.

Не относящиеся к иммунной системе клетки организма в норме не экспрессируют белков MHC класса II, но при индукции цитокинами , такими как интерферон-гамма и фактор некроза опухолей-альфа , некоторые типы соматических клеток, например, кератиноциты, тироциты и эндотелиоциты способны синтезировать продукты MHC класса II и презентировать антигены. Индукция этой "неуместной" экспрессии, вероятно, представляет собой элемент патогенеза аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных процессов .

Реализация иммунного ответа предполагает участие двух основных компонентов — клеточного и гуморального. Многие клеточные реакции зависят от высвобождения клетками гормоноподобных эффекторных молекул, играющих роль медиаторов в запуске воспалительных и иммунных клеточных реакций. Медиаторы классифицируют в соответствии с их функциональной активностью или действием на эффекторы и клетки-мишени, которыми могут быть микроорганизмы, вирустрансформированные, малигнизированные и другие клетки.

Медиаторы – низкомолекулярные белки. Некоторые медиаторы могут непосредственно участвовать в первой линии защиты организма от опухолевого роста или же косвенно влиять на эффекторную функцию клеточных факторов, участвующих в этом процессе. Так, макрофагингибирующий фактор (МИФ) in vivo участвует в развитии противоопухолевой резистентности, а МАФ при внутривенном введении животным липосом, содержащих этот медиатор, тормозит развитие спонтанных метастазов. Влияние этих медиаторов на опухолевые клетки может быть косвенным, прямая же противоопухолевая цитотоксичность принадлежит таким лимфокинам, как. лимфотоксины и монотоксины, например ОНФ, и др.

Применительно к системе ИБН медиаторы можно разделить на две основные группы:

1)вещества, обладающие эффекторными функциями, и

2)факторы, модулирующие (регулирующие) функциональную активность эффекторных клеток, осуществляющих ИБН.

Клеточная кооперация в ходе формирования иммунного ответа. 3 члена:

1.антигенпредставляющие клетки, – обладают макрофаги, гистиоциты, дендритные клетка, эпителиоидные клетки, относящиеся к клеткам В-лимфоцитов.

2.популяция Т-лимфоцитов,

3.популяция В-лимфоцитов.

МНС – обеспечивает позиционирование ЦПМ, эти антигены димерны, и каждый из мономеров представлен 2 цепями, представлены доменами альфа-1 и альфа- 2 – идет презентация Т-хелперов. Антиген представляющийся клетке в процессе распознавания генов выделяет 1 из медиаторов IL1. Тх1 входят непосредственно в контакт с клеткой рецептора – Т1 клеточный рецептор комплемент, взаимодействует с антиген детерминантой с Ag, но процесс распознавания антигена носит 2 характер (2 распознавания). СД4 – рецептор – распознавание сигнала антигена. Тх1 выполняет основную свою функцию – продукция IL2 – главный индуктор иммунного ответа, универсален. Данные медиаторы воспринимают В-лимфоциты, однако дальнейшая пролиферация возможна, если иммуноглобулиновые рецепторы насытятся и войдут в контакт с антигеном. В-лимфоциты подвергаются сигналу – 1. насыщение иммуноглобулинов, 2.насыщение интерлецкинов. Проходят таким образом 6 митотических циклов: в результате – 60 плазмобласт. Рв – т.е. незрелых плазматических клеток. Плазмобласты продолжают делиться в течение 48 часов, в результате образуется 1000 плазмоцитов – Рс. 1 активный плазмоцит дает 1000 плазматических клеток. Каждая ПК живет 48 часов, продуцирует 10 в 7 степени молекул иммуноглобулинов в час. Не зрелые плазматические клетки способны продуцировать IgM – высокоавидные, но низкоаффидные, не достаточно конформационны. Идет реализация антигензависимых св-в, т.е. уменьшение антигенсвязывания.  1механизм остановки иммунного ответа: поцесс поддается саморегуляции – идет истощение энергетических запасов организма. Ig вырабатываются в избытке, способны взаимодействовать с FC-рецептором (Тх1), в результате идет насыщение FC – рецептора иммуноглобулинами, следовательно продуцирование IL2 прекращается, следовательно Тх2 тоже. В-лимфоциты прекращают пролиферировать в плазматические клетки. 2механизм: инактивация Ag, он исчезает или связывается Ag, который был на мембране клетки, в результате оказывается недостаточно Ag для активирования В-лимфоцитов. Для пролиферации В-лимфоцитов необходимо: 1. насыщение антигенами, 2. пролиферация, если этого нет, остается продукция антител. Часть В-лимфоцитов получившая интерлейкииный сигнал и антигенонасытившись переходит в В-лимфоциты памяти и плазматические клетки – они хранят контакт с Ag.  Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.

Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Моноклональные антитела могут быть выработаны на почти любое вещество (в основном белки и полисахариды), которое антитело будет специфически связывать. Они могут быть далее использованы для детекции (обнаружения) этого вещества или его очистки. Моноклональные антитела широко используются вбиохимии, молекулярной биологии и медицине.