- •Глава 4.3. Распределение ксенобиотиков в организме
- •1.3. Проникновение через клеточную мембрану
- •1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
- •1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
- •2. Объем распределения
- •3.2. Характеристики связывания различных ксенобиотиков
- •3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
- •5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
- •6. Гематоокулярный барьер
- •7.2. Активный транспорт
- •7.3. Мембранная диффузия
- •7.4. Фагоцитоз
- •8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы
- •9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода
- •10. Депонирование
- •10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
- •10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика
3.2. Характеристики связывания различных ксенобиотиков
Перечень связывающихся на белках крови молекул простирается от простых неорганических до сложных макромолекулярных соединений. Достаточно хорошо это явление изучено применительно к разнообразным лекарственным препаратам (таблица 5).
Таблица 5. Связывание некоторых лекарственных препаратов белками плазмы крови
Вещество |
Связывание (%) |
Вещество |
Связывание (%) |
Трамал Соталол Метопролол Кодеин Морфин Амидопирин Кофеин Дигоксин Теофиллин Резерпин Атропин Фенобарбитал Клофилин Димедрол Пиндолол Сульфален |
5 5 12 7 - 25 20 -35 25 - 30 35 20 - 40 40 40 50 50 55 40 - 70 40 - 70 65 - 80 |
Дезипрамин Доксепин Окспренолол Анаприлин Метадон Галоперидол Аминазин Дифенин Сулфадиметоксин Хлорпротиксен Амитриптилин Дигитоксин Бутадион Пироксикам Тиоридазин |
70 - 90 80 80 90 90 90 90 87 - 95 90 - 99 95 - 98 91 - 97 95 99 99 99,5 |
( цит. по Марковой И.В., 1998)
Связь веществ с белками - спонтанно протекающая реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.
В основе процесса как правило лежит установление гидрофобных, реже ионных и водородных, связей между участниками взаимодействия. Установлено, что с увеличением молекулярной массы ксенобиотика, длины алкильных радикалов в молекуле вероятность его связывания белками возрастает. Включение в молекулу галогенов делает связь вещество-белок более прочной. Влияние различных заместителей возрастает в ряду: Cl<Br<J. Наличие N-ацильных радикалов в молекуле также упрочивает связь. Галогенированные углеводороды прочно связываются с альбуминами, но еще прочнее с липопротеинами. Липофильные ФОС связываются и с альбуминемаи и с липопротеинами (таблица 6).
Таблица 6. Связывание ксенобиотиков различного строения с альбуминами и липопротеинами
Токсикант |
Количество связавшегося (%) |
Связано альбумином (%) |
Связано ЛПНП* (%) |
Связано ЛПВП** (%) |
ДДТ Диэлдрин Линдан Паратион Диазинон Карбарил Карбофуран Альдикарб Никотин |
99,9 99,9 98,0 98,7 96,6 97,4 73,6 30,0 25,0 |
35 12 37 67 55 99 97 94 94 |
35 50 38 21 31 <1 1 2 2 |
30 38 25 12 14 <1 2 4 4 |
* ЛПНП - липопротеины низкой плотности
**ЛПВП - липопротеины высокой плотности
(Malwall B.P., Guthrie F.E., 1981)
Связывание с белками - один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Ключевую роль здесь играют низкомолекулярные, содержащие SH-группы металлсвязывающие белки – металлотионеины, усиленно синтезируемые в ответ на поступление целого ряда металлов (Сd, Zn и т.д.) в организм. Металлотионеины активно соединяются с металлами, формируя ковалентную связь, и при острых воздействиях снижают их токсичность. Так, предварительное введение экспериментальным животным цинка, индуцирующего синтез металлотионеинов, защищает их от смертельной дозы Сd (Gunn et al., 1964). Печень и почки – органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм (хорошо изучено на примере кадмия) комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень. Интересно отметить, что накопление связанного кадмия в почках в большом количестве приводит к развитию нефропатии. Комплекс Сd–металлотионеин при системном введении экспериментальным животным вызывает некроз клеток эпителия проксимального отдела почечных канальцев. Вероятно, в этих структурах происходит захват циркулирующего в крови Сd-металлотионеина. У грызунов, которым хронически вводили Сd, нефропатия не развивалась до тех пор, пока концентрация комплекса Сd-металлотионеин в сыворотке крови не становилась достаточно высокой.