1.2.2. Различия связанные с полом

Наиболее отчетливо выражены различия в чувствительности самцов и самок к токсикантам у грызунов. Однако выявляемые закономерности справедливы для других млекопитающих и человека. Основная причина феномена - особенности токсикокинетики ксенобиотиков. Так, кожа спины самок крыс примерно в два раза более проницаема для мочевины, бензойной кислоты и кортизона, чем кожа самцов. Существенно различны скорость и характер метаболизма чужеродных соединений. Микросомы, выделенные из гепатоцитов самцов имеют примерно в два раза большее сродство к гексобарбиталу и амидопирину (но не анилину), в сравнении с микросомами печени самок. В этой связи продолжительность действия барбитуратов на самцов меньше, чем на самок. Деметилирование бензфетамина и метиланилина, гидроксилирование бензпирена и анилина, глукуронизирование ряда токсикантов - примеры процессов, протекающих в организме самок с меньшей скоростью, чем в организме самцов.

Кастрация или введение самцам эстрогенов нивелируют различия в скорости метаболизма ксенобиотиков в организме животных разных полов. Напротив, тестостерон, введенный кастрированным самцам, позволяет вновь выявить различия. Показано, что эффект гормона обусловлен в большей степени анаболической составляющей его активности.

В связи с изложенным токсичность многих ксенобиотиков для самцов и самок лабораторных животных, мужчин и женщин - неодинакова.

Различия токсичности веществ при остром и хроническом введении могут иметь разную направленность. Так, при остром введении ЛД₅₀ паратиона для самцов крыс составляет 30 мг/кг, для самок - 3 мг/кг. При хронической аппликации токсичность вещества для самцов, напротив, выше. Это объясняют тем обстоятельством, что при острой интоксикации эффект вещества связан с его антихолинэстеразной активностью, а при хронической - с действием метаболита паратиона, нитрофенола, на систему крови.

Метаболические превращения ксенобиотиков могут различаться не только количественно, но и качественно. Например при интоксикации диельдрином в моче самцов и самок обнаруживаются разные продукты метаболизма. При введении самкам крыс анальгетика тиарамида до 65% вещества выводится с мочой в форме сульфоконьюгата. При введении препарата самцам этот метаболит вообще не обнаруживается в моче.

Различия токсичности веществ, связанные с полом, у человека выражены слабо. Вместе с тем, процесс резорбции некоторых веществ проходит с разной скоростью. Так, у женщин в желудочно-кишечном тракте хуже всасывается салициловая кислота. Ксилокаин хуже, а диазепам лучше связывается с белками крови женщин, чем мужчин. У женщин, как правило, больше жировой ткани, что сказывается на характере распределения гидрофильных и гидрофобных ксенобиотиков. Активность некоторых энзимов, метаболизирующих чужеродные соединения у мужчин и женщин неодинакова. Так, активность эстеразы ацетилсалициловой кислоты у мужчин выше, а моноаминоксидазы - ниже.

2. Не обусловленные генетически особенности реакции организма на действие токсикантов

2.1. Возрастные различия

В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют эмбриональный, фетальный, неонатальный, перинатальный, а также периоды созревания, зрелого возраста и старости. Чувствительность организма к токсикантам в эти периоды различна. Это обусловлено процессами развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностями морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма. В различные периоды развития и жизни организма подвергаются существенным изменениям: характер вазкуляризации тканей, проницаемости гистогематических и иных барьеров, функции нервной, эндокринной, иммунной систем и т.д. На таблице 7 представлены некоторые различия между организмами, находящимися в разных периодах развития и жизни, сказывающиеся на чувствительности к ксенобиотикам.

Таблица 7. Некоторые функционально-морфологические различия между организмами, находящимися в различных периодах развития и жизни

Различия между неонатальным периодом и зрелым возрастом 1. Резорбция в желудочно-кишечном тракте. Проницаемость для белков (иммуноглобулинов) и других макромолекул возрастает на короткий период сразу после родов. Скорость всасывания чужеродных соединений выше. Кислотность кишечного содержимого понижена. Скорость эвакуации содержимого желудка ниже. 2. Распределение. Более высокое соотношение объемов экстрацеллюлярной/интрацеллюлярной жидкости. Более низкое содержание жировой ткани. Понижена способность белков плазмы крови связывать ксенобиотики. Повышена проницаемость гематоэнцефалического и ликворного барьеров. Более высокая относительная масса мозга и печени. 3. Биотрансформация. Масса гладкого эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах в постнатальном периоде возрастает. Биотрансформация чужеродных соединений в целом низка, в постнатальном периоде возрастает. Способность к индукции микросомальных ферментов у новорожденных выше, чем у взрослых. 4. Экскреция. Соотношение масса почек/масса тела у новорожденных в два раза выше, чем у взрослых. Число и размеры почечных клубочков у новорожденных ниже. Фильтрационная способность невысокая, в постнатальном периоде повышена. Канальцевая секреция редуцирована; постепенно повышается в процессе созревания. Скорость реабсорбции выше. Секреция желчи ограничена.

Различия между периодом зрелости и старости 1. Резорбция в желудочно-кишечном тракте. Постепенное снижение числа резорбирующих клеток. Повышение рН содержимого желудка. Снижение подвижности желудочно-кишечного тракта. Понижение интенсивности обмена в слизистой тонкой кишки. 2. Распределение Уменьшение количества воды в организме. Увеличение количества жировой ткани. Ослабление кровотока в тканях. Снижение проницаемости гистогематических барьеров. Снижение связывающей способности белков крови. 3. Биотрансформация. Частичное снижение метаболической активности пеячени. 4. Экскреция. Незначительное понижение почечной секреции. Замедление почечной экскреции.

2.2. Влияние массы тела

Более высокая, в сравнении с нормой, масса тела как правило является следствием избыточного накопления жировой ткани. Вещества, накапливающиеся в жире в этом случае действуют слабее. Ожирение нередко сопровождается нарушением функций печени, поэтому у тучных людей характер токсического действия некоторых ксенобиотиков может существенно изменяться.

2.3. Влияние беременности

Во время беременности изменяются многие параметры организма: масса тела, соотношение объемов интра- и экстрацеллюлярной жидкости, содержание жировой ткани, скорость эвакуации желудочного содержимого, концентрация белков плазмы крови, относительный объем сердца, кровоснабжение почек, интенсивность клубочковой фильтрации и т.д. Все это естественно приводит к значительному изменению чувствительности беременных к токсикантам. К тому же измененный гормональный фон сказывается на активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В большинстве случаев практически не возможно предсказать, как измениться токсичность вещества при беременности. Это следует устанавливать в каждом случае экспериментально.

Достаточно подробно изучался метаболизм ксенобиотиков в организме беременных крыс. Установлено, что активность анилингидроксилазы, этилморфин-N-деметилазы, дифенил-4-гидроксилазы, билирубин-глюкуронозилтрансферазы, катехол-О-метилтрансферазы, нитроредуктазы, моноаминоксидазы понижается. Содержание цитохрома Р-450 также снижено. Аналогичные результаты получены и на других видах лабораторных животных, в частности, на кроликах.