1.1.1.4. Экскреция
Установлено, что видовые различия в чувствительности к веществам слабо метаболизируемым в организме могут быть обусловлены существенными различиями в скорости их выведения. Особенно это касается ксенобиотиков удаляемых с помощью механизма активной секреции в мочу или желчь. Так, оуабаин быстро выводится из организма крыс с желчью, но у собак и кроликов процесс идет медленно. Известно, что скорость экскреции существенно зависит от размеров выделяемой молекулы. У различных видов животных оптимальные значения молекулярной массы токсиканта, выделяемого через почки или печень неодинаковы. Для веществ-анионов, выделяющихся через печень, порог молекулярной массы составляет у крыс около 325, морской свинки - 400, кролика - 475. Для катионов с различной массой молекулы отсутствуют видовые различия в скорости билиарной экскреции: порог выведения для всех упомянутых видов животных составляет 200 - 250.
1.1.2. Особенности токсикодинамики
1.1.2.1. Связывание с рецептором
Первичная структура и конформация рецепторов, взаимодействующих с ксенобиотиками, тем более различаются у представителей различных видов, чем дальше отстоя друг от друга эти виды в филогенезе. В этой связи и сродство токсикантов к рецепторам, выделенным из тканей различных животных и человека неодинаково, как неодинакова и их токсичность. Так, EC50 гликозида оуабаина для Na,K-АТФазы, выделенной из миокарда собаки и быка более чем 350 раз ниже, чем для этого же энзима, полученного из тканей крысы и мыши.
Содержание рецепторов определенного вида в аналогичных тканях животных различных видов также не одинаково. Например выносящий семенной канатик мыши содержит преимущественно d-опиатные рецепторы, крысы и кролика - рецепторы преимущественно e- и k-типов. И этим также обусловлены различия токсичности веществ для представителей разных видов.
1.1.2.1. Эффекторные реакции
Строение, физиология, биохимия живых существ, принадлежащих различным классам организмов, глубоко различны. Эти различия носят не только количественный, но и качественный характер, не смотря на известное эволюционное родство организмов. Адаптация живых существ даже близких видов к различным средам обитания, условиям существования, обусловливает особенности их реактивности на внешние раздражители, в том числе и на химические воздействия. Этот факт широко известен. Его обсуждение может быть осуществлено лишь в рамках специального курса по эволюционной токсикологии и выходит далеко за рамки настоящей книги.
1.2. Внутривидовые различия
1.2.1. Генетические особенности личности
Токсичность ксенобиотиков для различных людей колеблется в достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены внутривидовой изменчивостью. В основе изменчивости лежат генетические особенности организмов одного и того же вида. Иногда генетические особенности людей и даже целых семей выражены столь существенно, что это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости популяции. Выяснение причин таких особенностей является предметом токсикогенетических исследований. Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. Выявляемые при этом аномалии могут иметь как моногенетическую, так и полигенетическую природу. До какого то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами. В качестве примера можно привести дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобина. Лица с подобными генетическими дефектами реагируют на целый ряд веществ (сульфо-, нитро-, аминосоединения и т.д.) бурным образованием метгемоглобина и гемолизом.
У некоторых лиц с очень низкой скоростью протекает реакция ацетилирования ксенобиотиков и их метаболитов. Так, обычно период полупревращения гидразина и его производных в организме человека составляет 40 - 80 минут. У лиц с низкой скоростью ацетилирования - 150 - 200 минут. Количество лиц с таким дефектом метаболизма в Европе составляет около 50%. Поскольку биопревращение гидразина сопровождается его детоксикацией, число лиц с высокой чувствительностью к данному токсиканту велико. Прием лекарств, синтезированных на основе гидразина, у пациентов с дефектом N-ацетилтрансферазы нередко приводит к развитию полинейропатий. Установлено, что лица с медленным процессом ацетилирования ксенобиотиков гомозиготны по аутосомальному рецессивному гену.
Дефект N-ацетилтрансферазы лежит в основе неблагоприятных реакций на целый ряд медикаментов, таких как фенелзин, дапсон, дигидролазин, прокаинамид, сульфапиридин, нитрозепам и др. (рисунок 1). Так, при приеме такими лицами дигидролазина или прокаинамида в организме могут появиться антинуклеарные антитела, что, в свою очередь, проявляется состоянием, напоминающим диссеменированную форму красной волчанки.
Рисунок 1. Структура веществ, вызывающих у чувствительных лиц состояние, напоминающее красную волчанку
Примерно у 10% европейцев понижена интенсивность N-окисления спартеина и 4-гидроксилирования дибрезохина. У этих же лиц понижена метаболическая активность в отношении ксенобиотиков с близким химическим строением.
В качестве причин понижения метаболической активности спартеина и дибрезохина рассматривается функциональный дефект или понижение количества изоферментов цитохром-Р-450 зависимых оксидаз.
Еще один вид генетической аномалии удалось выявить при назначении пациентам суксаметониума. Этот миорелаксант в норме разрушается холинэстеразой плазмы крови на холин и янтарную кислоту. Благодаря высокой активности энзима у большинства людей длительность действия препарата исчисляется минутами. Однако у некоторых, при введении установленной дозы вещества развивается длительная миорелаксация и апное. Активность фермента у таких лиц составляет лишь 10 - 20% от нормы, поскольку в крови циркулирует атипичная псевдохолинэстераза. Дефект энзима наследуется по аутосомальному рецесстивному механизму.
Имеются и другие аномалии энзимов, имеющие большое токсикологическое значение. Среди них дефекты: алкогольдегидрогеназы, параоксоназы, каталазы, дофамин-b-монооксигеназы, моноаминоксидазы, глютатионсинтетазы, глюкуронозилтрансферазы, катехол-О-метилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, тиолметилтрансферазы.