1.1.1.3. Биотрансформация
Видовые различия характеристик биотрансформации ксенобиотиков по большей части носят количественный, реже качественный характер. Существует обратная связь между массой тела животного и скоростью ферментативного превращения чужеродного соединения, поэтому прямой перенос данных по токсичности вещества, полученных на одном виде животных на другой чреват большой вероятностью ошибки. Мелкие лабораторные животные, как правило, менее чувствительны к токсикантам, чем большие (таблица 3).
Таблица 3. Чувствительность животных различных видов к гексобарбиталу (вводимые дозы -100 мг/кг; для собаки - 50 мг/кг).
Вид |
Время сна (мин) |
период полу- превращения гексобарбитала (мин) |
Активность энзимов (мкг/г/час) |
мыши кролики крысы собаки |
12 49 95 315 |
19 60 139 261 |
598 294 134 36 |
Кошки являются исключением из этого правила. Они метаболизируют вещества чрезвычайно медленно. Многие лекарственные препараты, например, фенитоин, аминазин, дезипрамин, резерпин сохраняются в организме этих животных днями. Действие одной дозы резерпина продолжается в течение 3 недель. Детоксикация ксенобиотиков в организме человека протекает также медленно, причем процесс идет с иной скоростью, чем в организме приматов, не смотря на их эволюционную близость.
Активность энзимов отдельных органов и тканей, участвующих в метаболизме чужеродных соединений у разных видов живых существ, как в отношении различных субстратов, так и отдельных реакций, варьирует в широких пределах (таблица 4).
Таблица 4. Активность бензпирен-гидроксилазы (в условных единицах) и её чувствительность к индукции полициклическими углеводородами в органах лабораторных животных
Животное |
Печень |
Почки |
Легкие |
Кишечник |
Кожа |
Мышь |
11 |
0,03 |
0,2 |
1,0 |
0,7 |
Обезьяна |
2,5 |
0,4 |
0,2 |
0,1 |
0,02 |
Способность энзима к индукции |
|||||
Контроль (1,0) |
1,5 |
10 |
3 - 10 |
6 |
4 - 11 |
(D.W. Nebert, H.V. Gelboin, 1969)
В соответствии с уровнем активности процесса О-деэтилирования этилморфина лабораторные животные могут быть ранжированы следующим образом: морская свинка > мышь > крыса. В отношении N-деметилирования, зависимость иная: мышь > крыса > морская свинка.
Как следует из данных, приведенных в таблице 5, основываясь на данных по активности микросомальных ферментов печени, невозможно оценить a priori скорость метаболизма ксенобиотика.
Таблица 5. Активность процессов биопревращения ксенобиотиков (мкМ метаболита/час/г микросомальных белков; 27о) и содержания цитохромовР-450 и b5 (мкМ/г микросомальных белков) в печени трёх видов животных
Активность |
Мышь |
Морская свинка |
Крыса |
p-NO2-анизол-О-деметилаза аминопирин-N-деметилаза анилин-гидроксилаза НАДФН-цитохром С-редуктаза НАДФН-цитохром Р-450-редуктаза цитохром Р-450 цитохром B5 |
40 140 32 1680 86 0,6 0,3 |
70 70 10 2190 36 0,7 0,4 |
20 140 20 1620 10 1,0 0,3 |
Другими примерами видовых различий метаболизма ксенобиотиков являются неодинаковое соотношение процессов биологического окисления и конъюгации (таблица 6).
Таблица 6. Видовые различия в скорости отдельных этапов метаболизма дихлорметилена
Вид |
Образование промеж. продуктов при участии Р450; Vmax (мг/час кг) |
Образование конъюгатов при участии GS-трансферазы Vmax (мг/час кг) |
Соотношение скоростей метаболизма GS-T/Р450 |
Мышь |
12,4 |
1208 |
98 |
Крыса |
2,7 |
91 |
34 |
Хомяк |
6,8 |
26 |
4 |
Человек |
1,4 |
3,4 |
2,5 |
(D.V. Parke et al., 1990)
Действие токсикантов на животных с различным механизмом метаболизма ксенобиотиков будет различным, особенно в тех случаях, когда происходит образование активных метаболитов. Этим обстоятельством, вероятно, можно объяснить резистентность морских свинок к действию канцерогена 2-ацетиламинофлюорена, и мышей к канцерогену афлатоксину В1.