диссертации / 49

21

Важным моментом, учитываемым в современной классификации артериальной гипертензии при беременности, является возможность дифференцирования преэклампсии и хронической артериальной гипертензии,

поскольку прогноз в отношении матери и плода, а также принципы ведения и

гипертензивные нарушения, выявленные во время беременности и родов, а

ипослеродовой период (эссенциальная, кардиоваскулярная, почечная,

вторичная, неуточненная).

-O11. Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией.

-O12. Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии.

-O13. Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии.

-O14. Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией

(преэклампсия средней тяжести и тяжелая преэклампсия).

-O15. Эклампсия.

Внастоящее время большее признание у различных специалистов получила лаконичная классификация гипертензивных состояний при беременности,

разработанная Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy в 2000 г.

[125], включающая следующие формы: хроническая гипертензия;

преэклампсия; эклампсия; преэклампсия, наложившаяся на хроническую гипертензию; гестационная гипертензия (впервые выявленная после 20 недель беременности и не сопровождающаяся протеинурией гипертензия).

Ряд авторов дополнительно отмечает наличие такой формы, как сочетанная преэклампсия (шифр по МКБ-10 – 011) [33, 34, 35, 72].

Хроническая артериальная гипертензия предполагает исходное наличие гипертензии до беременности или выявление повышенных цифр АД до 20-й

недели гестации [32, 33, 34, 72, 125, 150]. При этом отсутствуют протеинурия,

22

тромбоцитопения, нарушение функции печени. В соответствии с современными взглядами, гипертензией считается состояние, при котором САД

≥140 мм рт. ст., а ДАД ≥ 90 мм рт. ст. Также на наличие хронической артериальной гипертензии при проведении суточного мониторирования АД указывает среднесуточное АД ≥ 130/80 мм рт.ст. Повышение АД должно быть подтверждено как минимум, дважды, при измерении с интервалом не менее четырех часов [1, 34, 35, 36, 48, 95, 125]. Помимо этого, в группу хронической артериальной гипертензии относят гипертензию, диагностированную впервые во время беременности, но не исчезнувшую после родов.

Важнейшим показателем, определяющим тяжесть артериальной гипертензии является уровень АД, однако важное значение уделяют также оценке общего сердечно-сосудистого риска, связанного с наличием заболеваний органов-

мишеней [1, 11, 35, 36, 48, 72, 86, 129]. Если беременность наступила на фоне исходной хронической артериальной гипертензии, или в анамнезе отсутствуют достоверные данные, позволяющие определить степень АГ, адекватная оценка степени тяжести гипертензии является достаточно трудной задачей, так как в первой половине беременности отмечается физиологическое снижение уровня АД.

Основным механизмом компенсации увеличивающихся требований к системе кровообращения у здоровых беременных является снижающееся периферическое сосудистое сопротивление в течение беременности [1, 34, 35, 36, 48, 86, 124]. Снижение ОПСС при беременности, по данным литературы,

происходит вследствие дополнительного открытия ранее не функционировавших капилляров и снижения тонуса других периферических сосудов [1, 35, 48, 86, 124].

Циркуляторная адаптация материнского организма при беременности на фоне ХАГ начинается с ранних сроков беременности (повышение объема циркулирующей крови, плазмы, изменение основных гематологических показателей). Увеличение ОПСС у беременных с ХАГ приводит к нарушению

23

периферического кровообращения, наиболее выраженному в период максимальной гемодинамической нагрузки в 28-32 недели беременности [1, 32, 35, 36, 48, 86, 124]. Повышение ОПСС сопровождается увеличением вязкости крови. Нарушение реологических свойств крови, наряду с высвобождением в кровоток биологически активных веществ, активирующих функцию тромбоцитов и интенсивность процессов перикисного окисления липидов,

способствуют развитию микроциркуляторных нарушений [11, 33, 72, 150, 160].

Нарушение микроцируляции приводит к возникновению ангиопатии с различной стойкостью и степенью выраженности проявлений (изменения на глазном дне: сужение артерий сетчатки и расширение венул, изменение их конфигурации).

В исследованиях ряда авторов доказано достоверное отличие показателей центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией от показателей у здоровых беременных [11, 12, 32, 35, 72, 95, 104, 150]. В

литературе имеются указания на наличие трех типов гемодинамики у беременных с ХАГ [11, 34, 35, 36, 72, 105]. В зависимости от типа гемодинамики отличается и вероятность развития плацентарной недостаточности во время беременности при осложнении беременности преэклампсией. У пациенток с гиперкинетическим типом кровообращения, для которого характерно увеличение КДО, повышение УОС и ФВ, развитие плацентарной недостаточности отмечено примерно в 37% случаев [72, 105].

Примерно с такой же частотой встречается гипокинетический тип кровообращения, особенностью которого является снижение УО, ФВ. Однако развитие плацентарной недостаточности при гипокинетическом типе кровообращения определяется достоверно в большем количестве случаев,

примерно у 78% беременных [72, 105]. У пациенток с эукинетическим типом кровообращения лишь в 17% отмечено развитие плацентарной недостаточности и СЗРП [36, 72, 105]. При этом принципиально важно, что связи между степенью повышения АД и типом гемодинамики не выявлено [105]. В

24

соответствии с этим и подходы к ведению пациенток с различными типами гемодинамики различны.

Таким образом, в зависимости от характера и тяжести экстрагенитальной патологии гемодинамические нарушения у пациенток с артериальной гипертензией могут различаться. Сложность выбора однозначной тактики в ведении беременных с АГ объясняется отсутствием на сегодняшний день единой терминологии и общих критериев диагностики АГ. Существующая необходимость в унифицировании всего вышеперечисленного создает предпосылки для дальнейшего изучения гипертензивных нарушений во время беременности и поиска новых, оптимальных диагностических и дифференциально–диагностических маркеров.

1.3. Понятие преэклампсии в современном акушерстве Согласно многочисленным проведенным исследованиям отечественных и

зарубежных авторов, преэклампсия является осложнением второй половины беременности, прогрессирующим с увеличением срока гестации и требующим,

в соответствии с современными представлениями, досрочного родоразрешения,

что ведет к увеличению перинатальной заболеваемости и смертности за счет рождения недоношенных новорожденных [2, 28, 33, 36, 51, 80, 81].

Несмотря на большое число исследований и публикаций, по-прежнему остаются неизвестными этиологические факторы преэклампсии и маркеры нарастания патологических изменений в жизненно важных органах и системах,

что ограничивает возможности лечения и прогнозирования развития преэк-

лампсии. На сегодняшний день не вызывает сомнения, что в генезе преэкламп-

сии важная роль принадлежит плоду, являющемуся полуаллогенным для орга-

низма матери, и, вследствие этого, в последние годы иммунологические теории возникновения преэклампсии получают все большее распространение [10, 20, 21, 56, 69, 80, 99, 162, 164].

25

1.3.1. Традиционные взгляды в акушерстве на патогенез преэклампсии Недостаточная изученность патогенеза преэклампсии является существенным

препятствием на пути к разработке эффективных методов заблаговременного прогнозирования и раннего выявления данного осложнения беременности.

Несмотря на многочисленные исследования, единой теории этиологии и патогенеза преэклампсии не существует, что приводит к значительным сложностям в прогнозировании, диагностике и лечении данной патологии [5, 8, 12, 28, 29, 73, 89, 103, 133, 163].

Важную патогенетическую роль в возникновении преэклампсии играет нарушение инвазии трофобласта. В I-м триместре беременности децидуальный сегмент эндотелия материнских спиральных артерий дегенерирует и заменяется клетками трофобласта, в результате чего исчезают гладкомышечные волокна спиральных артерий или сильно уменьшается их количество. Во II триместре беременности инвазия трофобласта расширяется и охватывает миометральный сегмент спиральных артерий. Следствием этого процесса является значительное уменьшение сосудистой резистентности, стенки спиральных артерий утрачивают чувствительность к вазоактивным веществам (ангиотензину II). При преэклампсии инвазия клеток трофобласта ограничивается только децидуальным участком спиральных артерий. В миометральной зоне она не наступает, в стенке сосудов остаются гладкомышечные волокна, которые воспринимают стимулы вазоактивных веществ, реагируя на них спазмом и дилятацией. Результаты проведенных исследований позволяют считать, что патологический процесс в спиральных артериях, определяющий развитие преэклампсии, наступает значительно раньше (I и II триместры), чем проявляется его клиническая симптоматика (конец II и III триместров) [28, 33, 51, 73, 76, 78, 89, 165].

Длительный спазм артериол повреждает эндотелий сосудов и активирует адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов. Поражается сосудисто-

тромбоцитарное звено, нарушается продукция и баланс простангландинов прессорного действия. Важную роль в развитии гипоксии и снижении перфузии

26

органов при преэклампсии играет гиповолемия, развивающаяся за счет снижения объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Снижение ОЦК при преэклампсии обусловлено как генерализованным вазоспазмом, так и повышением проницаемости сосудистой стенки, вследствие чего жидкость покидает сосудистое русло и поступает в ткани. Таким образом, имеющие место при преэклампсии сосудистые и внесосудистые изменения являются определяющим фактором в возникновении гипоксических изменений в тканях за счет снижения тканевой перфузии [23, 31, 33, 73, 78, 136].

Следствием нарушения микроциркуляции при преэклампсии является существенное изменение тканевого метаболизма. При преэклампсии на клеточном уровне происходит активация фосфолипаз и процессов перекисного окисления липидов с образованием токсичных радикалов, развивается дефицит незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и происходит снижение антиоксидантной активности сыворотки крови. [35, 37, 50, 74, 75, 76, 89, 116, 154, 160]. Вышеперечисленные изменения приводят к нарушению барьерной и матричной функции клеточных мембран, что приводит к изменению функционирования ионных каналов. Массивное поступление ионов Са++ в

клетку приводит к энергетическому голоду и гибели клетки, а также усиливает уже имеющийся вазоспазм.

В измененной мембране эритроцитов накапливаются липиды низкой и очень низкой плотности, за счет чего мембрана становится жесткой, ригидной и теряет способность к деформации. В кровотоке уменьшается количество функционально активных эритроцитов с дискоидной формой, вследствие чего снижается способность эритроцитов обеспечивать адекватный обменный кровоток в микроциркуляторном русле [31, 42, 50, 73, 88, 165].

Перечисленный каскад преобразований на клеточном уровне при преэклампсии приводит к формированию стойких гипоксических изменений в тканях и органах, следствием чего является нарушение функции жизненно–

27

важных органов, развитие плацентарной недостаточности, хронической гипоксии и синдрома задержки роста плода.

1.3.2. Современные представления о преэклампсии с позиции иммунной патологии

Исследования в области иммунологии репродукции активно развиваются с начала 80-х годов, и полученные к настоящему времени данные свидетельствуют,

что многие иммунные нарушения могут быть причиной различных осложнений беременности, в том числе преэклампсии [3, 10, 20, 21, 53, 56, 99, 162, 164, 165].

В зарубежной и отечественной литературе имеется немало подтверждений изменения иммунологических показателей ввиду формирования взаимоотношений между организмами матери и плода [16, 18, 38, 66, 80, 84, 99,

147]. Ряд авторов [21, 81, 84, 93, 111, 118, 126, 140] указывает на кинетику содержания Т-супрессоров в зависимости от срока беременности (концентрация их достигает максимума в I и II триместрах беременности, снижается перед родами). В то же время в течение всей беременности отмечено уменьшение содержания Т-хелперов. Некоторые авторы [24, 57, 77, 137] полагают, что патогенез преэклампсии укладывается в синдром системного воспалительного ответа и в тяжелых случаях характеризуется полиорганной недостаточностью.

Однако иммунопатологические механизмы, так или иначе вовлеченные в развитие преэклампсии, нуждаются в дальнейшем изучении.

Определенное внимание отводится прицельному изучению аутоимунных нарушений, как одного из возможных патогенетических звеньев формирования преэклампсии. Суть их заключается не в усилении, а в ослаблении распознавания матерью антигенов плода. Важнейшую роль в этом играет нарушение функционирования плаценты [47, 56, 69, 82, 134, 147, 161]. С изменением морфофункциональных свойств плаценты связывают высокую частоту встречаемости HLA-антител у первобеременных с преэклампсией. Считают, что

HLA-сенсибилизация, вероятно, не является причиной развития данной

28

акушерской патологии, а повышение продукции HLA-антител является свидетельством нарушений в плаценте при преэклампсии [56, 88, 97, 147, 161].

Исходное повреждение базальной мембраны эндометрия за счет нарушения механизмов регуляции и синтеза а-АТ на фоне воздействия различных повреждающих факторов (например, хронической вирусной персистенции),

создает исходно неблагоприятную почву для правильной инвазии трофобласта и дальнейшего развития беременности [24, 51, 56, 57, 114, 153]. Защитная система

HLA-гистосовместимости вырабатывает защитные антитела, прикрывающие пути проникновения специфических антигенов, участвующих в формировании головного мозга плода, через микроканалы плаценты в кровоток матери. На границе трофобласта и децидуальной оболочки образуется защитный барьер в виде фибриноидного слоя. Однако, если плацента изменена под действием экстрагенитальных и нейроэндокринных заболеваний, микроканалы пропускают не только антигены матери к плоду, но и активные антигены плода к матери с образованием циркулирующих иммунных комплексов, активирующих систему комплемента [14, 28, 57, 80, 82, 88, 147, 161, 164].

Расщепление фрагментов системы комплемента инициирует образование биологически активных субстанций, вызывающих дегрануляцию тучных клеток и базофильных гранулоцитов крови, следствием чего является высвобождение вазоактивных аминов. Активация системы комплемента способствует хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов, а также образованию токсичных свободных радикалов кислорода. Исходом является расслабление гладкой мускулатуры эндотелия капилляров и усиление сосудистой проницаемости из-за повреждения эндотелия.

Длительная циркуляция имунных комплексов также приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и микротромбообразованию, а следствием их оседания в клубочковом аппарате почек является его повреждение. В свою очередь повреждение клубочкового аппарата почек активирует ренин-

ангиотензин-альдостероновую систему, вызывая генерализованный ангиоспазм и

29

повышение артериального давления [18, 22, 56, 88, 120, 154, 164]. ЦИК фиксируются на клетках крови, нарушая систему гемостаза. Формируется хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание с вовлечением в

процесс сосудов почек, печени, мозга, легких, надпочечников [18, 164].

За счет оседания иммунных комплексов изменяется мембрана эритроцитов и лимфоцитов. К самим лимфоцитам также появляются антитела [31, 42, 50, 88,

93, 165]. Иммунная система матери начинает сопротивляться развитию дальнейшему плода, отторгая его и плаценту, поэтому тяжелые формы преэклампсии могут сопровождаться преждевременной отслойкой нормально

расположенной плаценты, массивными кровотечениями [79, 159].

Изменениям при преэклампсии подвержены и цитотоксические клетки. Падает уровень ЕК-клеток и лимфоцитов, ответственных за лизис клеток. В литературе

имеются сведения о прогрессивном увеличении активности

интерферонпродуцирующей способности ЕК-клеток при средней степени тяжести преэклампсии, падении ее при тяжелых формах преэклампсии [16, 21, 22, 139].

Изменения клеточного иммунитета отражаются и на гуморальном звене. По данным некоторых авторов [20, 38, 45, 80, 81, 126, 166] имеются изменения содержания иммуноглобулинов различных классов, однако, имеющиеся сведения противоречивы. Ряд исследователей отмечает снижение всех классов иммуноглобулинов, в особенности IgG, IgM [20, 38, 45], причем при тяжелых формах преэклампсии обнаруживается резкое падение содержания Ig G,

обладающего блокирующими свойствами в отношении чужеродного антигена

[45].

Стимуляция нейтрофилов приводит к синтезу простагландинов, в основном простагландина Е, тромбоксана, лейкотриенов. Активированные нейтрофилы обладают лимфоцитмодулирующим действием, вызывают бласттранформацию В-лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, меняя соотношение Т-

хелперы/Т-супрессоры [9, 10, 14, 84, 93, 94, 118, 140]. Функциональная

30

несостоятельность В-клеточного звена приводит к выраженному снижению продукции антител класса IgG, в том числе и регуляторных аутоантител, которые являются медиаторами многих обменных процессов. За счет снижения продукции регуляторных аутоантител нарушается естественный механизм «узнавания» и

утилизации функционально неполноценных, измененных и отмирающих в ходе физиологического апоптоза клеток.

Роль апоптоза при беременности является в последние годы вопросом пристального изучения [20, 54, 109, 114, 115, 132, 138]. В литературе представлены исследования, указывающие, что ограничение иммунного ответа материнского организма ассоциируется со связыванием пептида FasL,

находящегося на поверхности клеток трофобласта, с рецепторами Fas на активированных лимфоцитах матери, вследствие чего происходит апоптоз активированных лимфоцитов. С нарушениями апоптоза связывают патологические изменения эндометрия и проявлениям аутоиммунных механизмов различных осложнений беременности [20, 54, 110, 114, 115, 132].

Приведенные факты еще раз указывают на то, что, по-видимому, иммунным нарушениям следует отвести первостепенную роль в инициации и формировании типичных нарушений при преэклампсии.

1.4. Иммуномодулирующая роль и диагностическая ценность исследования регуляторных аутоантител

Иммунитет – способ сохранения гомеостаза, защитно-приспособительная реакция организма, сформировавшаяся в процессе эволюции и направленная на распознавание «своего» и «чужого», а также удаление «чужого» из организма

[19, 26, 60, 61, 62, 148]. В 1980-90 годах были получены экспериментальные подтверждения присутствия в кровотоке здоровых лиц сотен разных по антигенной направленности естественных (физиологических) аутоантител (а-

АТ): к гормонам, рецепторам, белкам цитоскелета, многим ферментам, ДНК,

компонентам межклеточного матрикса, гистонам, маркерам главного комплекса