Вопрос 10 Фармакокинетика лекарственных средств: химические превращения (биотрансформация, метаболизм) лекарственных средств в организме. Основные показатели фармакокинетики лекарственных средств.

Большинство KC подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения.

Из липофильных веществ исключение – средства для ингаляционного наркоза (они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены).

В биотрансформации лекарственных средств принимают участие:

• Микросомальные ферменты печени, которые метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет

• Немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют 2 основных вида превращения KG:

1. Метаболическую трансформацию

2. Конъюгацию

Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются отдельные ЛВ (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз.

Гидролизуются сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда хим. группировок или молекул эндогенных соединений.

Например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д.

В процессах конъюгации участвуют ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы.

При метаболической трансформации и конъюгации:

• Вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты, что благоприятствует их дальнейшим хим. превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции)

• ЛС обычно теряют свою биологическую активность

• Эти процессы лимитируют во времени действие веществ.

Основные фармакокинетические параметры:

F – абсолютная биодоступность – величина, характеризующая долю препарата, поступившего в кровоток, при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

C_max – максимальная концентрация в крови - отражает полноту поступления лекарственного вещества в кровь

T_max – время достижения максимальной концентрации - отражает скорость всасывания вещества и, соответственно скорость наступления терапевтического эффекта.

Vd – объём распределения – объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови.

CLT – общий клиренс - объем крови или плазмы, который полностью очищается от препарата в единицу времени (л/ч).

Общий клиренс (CLT =CL почечный + CL внепочечный).

ClT = Vd • Kelim = Vd • 0.693 / T_1/2

Kelim – константа скорости элиминации – отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени

Kelim = 0,693/T_1/2

T1/2 – период полувыведения – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%.

T½ = 0,693 • Vd/CL