Антибиотики — Венгеровский

Гликопептиды плохо всасываются при приеме внутрь. После парентерального введения быстро проникают в желчь, плевраль­ ную, перикардиальную, синовиальную и асцитическую жидкости, в ликвор при менингите (7-30%). Около 90% дозы выводится в неизмененном виде почками. Сравнительная характеристика ванкомицина и тейкопланина представлена в табл. 3.2.

Таблица 3.2

Сравнительная характеристика ванкомицина и тейкопланина

Показания к применению гликопептидов:

•пневмония, эмпиема плевры, менингит, эндокардит, абсцесс мягких тканей и другие тяжелые инфекционные поражения, выз­ ванные метициллинрезистентными штаммами золотистого стафи­ лококка;

•эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком или энте­ рококками;

•пневмония и менингит, вызванные пенициллинрезистентными штаммами пневмококка;

•нейтропеническая лихорадка;

•катетер-ассоциированный сепсис;

•перитонит при перитонеальном диализе;

•псевдомембранозный колит.

Ванкомицин вливают в вену капельно: взрослым - 1 г каждые 12 ч или 500 мг каждые 6 ч, новорожденным детям первой недели жизни - 15 мг/кг через 12 ч, младенцам в возрасте 8-30 дней - 15 мг/кг через 8 ч, детям старше 1 мес - 40-60 мг/кг с интервалом 6 ч.

Тейкопланин вводят в вену в виде болюса или в мышцы (биодо­ ступность - 90%). Режим назначения взрослым - 400 мг 1 раз в сутки (при тяжелой стафилококковой инфекции - 12-20 мг/кг). Суточная доза тейкопланина для новорожденных детей - 8 мг/кг (в первый день - 16 мг/кг), для детей старше 1 мес - 6-10 мг/кг. Исследуется возможность использования тейкопланина при хро­ нических стафилококковых инфекциях (остеомиелит, абсцессы кожи и мягких тканей, медиастенит).

При псевдомембранозном колите гликопептиды принимают внутрь. Ванкомицин назначают взрослым по 125-250 мг, детям - по 40 мг/кг через 6-8 ч. Доза тейкопланина для взрослых - 200 мг 2 раза в сутки.

Побочное действие ванкомицина в наибольшей степени прояв­ ляется при его быстром введении в вену. В таких случаях наблюда­ ются гиперемия лица, шеи и верхнего плечевого пояса (синдром «красного человека» или «красной шеи»), кожная сыпь, крапив­ ница, лихорадка, тремор, тахикардия, артериальная гипотензия, в редких случаях развивается анафилактический шок. Эти реак­ ции обусловлены освобождением гистамина из тучных клеток и базофилов. В месте внутривенной инъекции может возникать фле­ бит. У 5-40% больных ванкомицин вызывает ототоксические и нефротоксические осложнения.

Тейкопланин переносится значительно лучше ванкомицина. Он не вызывает аллергические реакции, нарушает функции почек только у 0,6% пациентов.

Гликопептиды противопоказаны при гиперчувствительности, беременности, грудном вскармливании. Дозу ванкомицина снижа­ ют при заболеваниях почек.

Глава 4 АМИН0ГЛИК03ИДЫ

Аминогликозидные антибиотики представляют собой аминосахара, соединенные гликозидной связью с гексозой (аминоциклитоловое кольцо). Как высокополярные поликатионы они применя­ ются только парентерально, плохо проникают в клетки и спинно­ мозговую жидкость, выводятся в неизмененном виде почками. Аминогликозиды рассматривают как препараты выбора при ин­ фекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактерия­ ми (туберкулез, госпитальные инфекции, септический эндокардит). Их широкому применению препятствует выраженная ото-, вестибуло- и нефротоксичность.

История клинического применения аминогликозидов насчиты­ вает около 60 лет. В начале 1940-х годов американский микроби­ олог, будущий лауреат Нобелевской премии Зельман Ваксман под впечатлением открытия бензилпенициллина, подавляющего гное­ родную микрофлору, задался целью создать антибиотик, эффек­ тивный при туберкулезе. Для этого он исследовал противомикробное действие большого числа почвенных грибов. В 1943 г. из культуральной жидкости Streptomyces griseus был выделен стрептоми­ цин, действующий губительно на микобактерии туберкулеза, мно­ гие аэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии. С 1946 г. стрептомицин стали широко использовать в клиничес­ кой практике.

В 1949 г. 3. Ваксман и его сотрудники получили неомицин из культуры Streptomyces fradie. В 1957 г. ученые Японского нацио­ нального центра здоровья выделили канамицин из Streptomyces kanamyceticus.

Гентамицин (описан в 1963 г.) и нетилмицин продуцируются

мы -mycin в названиях других аминогликозидов. Это сделано для того, чтобы подчеркнуть различия в происхождении.

Тобрамицин и амикацин известны с начала 1970-х годов. Тобрамицин входит в состав аминогликозида небрамицина, продуци­ руемого Streptomyces tenebrarius. Амикацин является полусинте­ тическим ацилированным производным канамицина. Поиск новых аминогликозидных антибиотиков был приостановлен из-за появ­

ления менее токсических р-лактамов и фторхинолонов с такой же, как у аминогликозидов, противомикробной активностью.

Аминогликозиды состоят из 2-3 аминосахаров, соединенных гли­ козидной связью с гексозой (аминоциклитол). Гексоза имеет стро­ ение стрептидина (в молекуле стрептомицина) или 2-дезоксист- рептамина (в молекулах других аминогликозидов).

Информация о препаратах аминогликозидов приведена в табл. 4 . 1 . Выделяют аминогликозидные антибиотики 3 генераций:

•I генерация - стрептомицин, канамицин, неомицин (применя­ ется только с целью местного действия);

•[I генерация - гентамицин, тобрамицин, амикацин;

•III генерация - нетилмицин (обладает меньшей ото- и вестибулотоксичностью).

Стрептомицин и канамицин подавляют микобактерии туберку-

леза, стрептомицин активен также против бруцелл, возбудителей чумы и туляремии. К неомицину наиболее чувствительны кишеч­ ная палочка, клебсиеллы, виды энтерококка, протея и энтеробактера. Антибиотики II-III генераций токсичны для кишечной па­ лочки, клебсиелл, серраций, синегнойной палочки, видов протея, энтеробактера и ацинетобактера. Все аминогликозиды подавляют 90% штаммов золотистого стафилококка. Резистентность к аминогликозидам характерна для анаэробных бактерий, гемолитичес­ ких стрептококков и пневмококков.

Бактерицидное действие аминогликозидов обусловлено_обоазр-

ванием аномальных белков и детергентным влиянием на липопротеиновую цитоплазматическую мембрану микроорганизмов. Вна­ чале антибиотики диффундируют через пориновые каналы клеточ­ ной стенки. Здесь они связывают ионы магния, что нарушает мо­ лекулярную организацию и взаиморасположение липополисахаридов.

Дальнейший транспорт аминогликозидов через цитоплазмати­ ческую мембрану зависит от присутствия белков-переносчиков, величины отрицательного заряда внутри клеток и уровня аэроб­ ной энергопродукции, поэтому естественной резистентностью к антибиотикам обладают анаэробные бактерии и микроорганизмы, находящиеся в анаэробных условиях абсцесса. Внутри микробных клеток аминогликозиды связываются с 30S субъединицей рибо­ сом, что сопровождается блокадой ранних этапов синтеза белка (рис. 4.1):

•нарушается узнавание кодона антикодоном, образуются «ле­ тальные» (аберрантные) ферменты и структурные белки (повреж­ дают цитоплазматическую мембрану);

•рибосомы прочно фиксируются на начальном участке матрич­ ной РНК;

•рибосомы отходят от матричной РНК до завершения синтеза белковой молекулы.

Антибиотики группы р-лактамов, угнетая синтез клеточной стен­ ки, потенцируют противомикробный эффект аминогликозидов. Напротив, левомицетин, блокируя транспортные системы в цитоплазматической мембране, ослабляет их действие. Аминогликози­ ды обладают постантибиотическим эффектом.

Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов к аминогликозидам следующие:

•синтезируются ферменты, инактивирующие антибиотики в реакциях фосфорилирования, ацетилирования и аденилирования гидроксилов и аминогрупп (информация об этих ферментах коди­ руется в плазмидах);

•снижается проницаемость пориновых каналов клеточной стен­ ки грамотрицательных бактерий;

•нарушается связывание аминогликозидов с рибосомами вслед­ ствие мутаций генов, регулирующих продукцию рибосомальных белков (замена аспарагиновой кислоты на лизин в позиции 42 бел­ ка S12 уменьшает аффинитет к стрептомицину, замена на глутами-

со

ч

V

ю

«о

9>

Н

К

S

и

о)

К

п

о

ч

S

я

О

X

S

ч

о

к

S

«

К

а

к

к

ч

в)

S

новую кислоту позволяет бактериям использовать стрептомицин как фактор роста);

• ускоряется выброс аминогликозидов из бактериальной клетки. Стрептомицин и гентамицин утрачивают активность под влия­ нием различных ферментов, поэтому стрептомицинрезистентные штаммы микроорганизмов могут реагировать на гентамицин. Канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин инак­ тивируются полифункциональными ферментами, в итоге между

ними формируется перекрестная резистентность.

Из кишечника всасывается 1% дозы аминогликозидов, остальное ко­ личество выводится в неизмененном виде с калом. Всасывание гентами­ цина повышается при язвенной болезни и неспецифическрм язвенном колите. Аминогликозиды могут создавать токсические концентрации в крови при длительном приеме внутрь на фоне почечной недостаточности, введении в полости тела, нанесении на обширные ожоговые поверхности и раны. При введении в мышцы они обладают высокой биодоступностью, создавая максимальный уровень в крови через 60-90 мин.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, в незна­ чительной степени (10%) связываются с альбуминами крови, плохо про­ никают в клетки, спинномозговую жидкость, среды глаза, слизистую обо­ лочку дыхательных путей, медленно поступают в плевральную и синови­ альную жидкости, накапливаются в корковом слое почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха. При менингите и у новорожденных детей уровень аминогликозидов в головном мозге достигает 25% от содержания в крови (в норме - 10%). Их концентрация в желчи составляет 30% от концентрации в крови. Это обусловлено активной секрецией антибиоти­ ков в желчных канальцах печени.

Прием аминогликозидов женщинами в поздние сроки беременности сопровождается интенсивным поступлением препаратов в кровь плода и амниотическую жидкость, что может вызывать нейросенсорную тугоухость -У^ребелка. Аминогликозиды проникают в грудное молоко.

Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде фильтрацией в клу­ бочках почек, создавая высокую концентрацию в моче (при гиперосмолярности мочи противомикробная активность утрачивается). При нормаль­ ной функции почек период полуэлиминации аминогликозидов из крови составляет 2-4 ч, период полуэлиминации из тканей увеличен до 30-700 ч. Это обусловлено прочной связью антибиотиков с белками. Они продолжа­ ют выводиться с мочой в течение 10-20 дней после окончания курса тера­ пии.

У новорожденных детей период полуэлиминации аминогликозидов составляет 8-10 ч.

Фармакокинетика аминогликозидов изменяется при патологических состояниях. При почечной недостаточности период полуэлиминации уд­ линяется в 20-40 раз. Напротив, при фиброзе мочевого пузыря элими­ нация ускоряется. У больных лейкозом возрастает объем распределения, при анемии увеличивается свободная фракция вследствие меньшей фик­ сации на эритроцитах. Аминогликозиды хорошо удаляются из организма с помощью гемодиализа (концентрация в крови снижается вдвое за 12 ч).

Показания к применению аминогликозидов представлены в табл. 4.2.

В настоящее время аминогликозидные антибиотики рекомен­ дуют вводить 1 раз в сутки в дозе, рассчитанной на килограмм массы тела. Назначение препаратов 1 раз в сутки, не отражаясь на терапевтической эффективности, позволяет значительно снизить нефротоксичность. При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы, при заболе­ ваниях мочевыводящих путей - средние или минимальные. У па-

циентов с почечной недостаточностью уменьшают дозу аминогли­ козидов и удлиняют интервалы между их введениями.

Аминогликозиды могут нарушать слух, равновесие (у 10-25% больных), функции почек, вызывать нервно-мышечную блокаду и другие побочные эффекты. В начале аминогликозидной терапии появляется шум в ушах, ухудшается восприятие высоких звуков за пределами частот разговорной речи, так как поражение про­ грессирует от базального завитка улитки, где воспринимаются высокочастотные звуки, до апикальной части, реагирующей на низкие звуки. Аминогликозиды в большей степени накапливают­ ся в хорошо васкуляризированном основании улитки. В тяжелых случаях нарушается разборчивость речи, особенно высокочастот­ ной шепотной. Для ранней диагностики нейросенсорной тугоухос­ ти, вызванной аминогликозидами, необходимо тщательное аудиологическое обследование. Мониторинг состояния слуха проводят на протяжении всего периода лечения и еще 2 нед после его окон­ чания.

Вестибулярным расстройствам в течение 1-2 дней предшеству­ ет головная боль. В острой стадии возникают тошнота, рвота, го­ ловокружение, нистагм, неустойчивость позы. Спустя 1-2 нед ост­ рая стадия переходит в хронический лабиринтит (шаткая поход­ ка, затруднения при выполнении работы). Еще через 2 мес насту­ пает стадия компенсации. Функции поврежденного вестибулярно­ го анализатора частично берут на себя зрение и глубокая проприоцептивная чувствительность. Расстройства в двигательной сфере возникают только при закрытых глазах.

Нейросенсорная тугоухость и вестибулотоксические эффекты обусловлены гемодинамическими расстройствами во внутреннем ухе, повреждением гематолабиринтного барьера, гипоксией, а также блокадой активного транспорта Са2+ и других ионов в эндолимфу и перилимфу, что сопровождается снижением возбудимости чувстви­ тельных клеток. Аминогликозиды, разрушая фосфатидилинозитол клеточных мембран, тормозят продукцию вторичных мессенджеров - инозитолтрифосфата и диацилглицерола; вызывают деструк­ цию митохондрий с нарушением биоэнергетики; угнетают синтез простагландинов и кислых гликозаминогликанов. Токсическому влиянию антибиотиков способствует их избирательная кумуляция в средах внутреннего уха (элиминация из эндолимфы в 5-6 раз меньше, чем из крови).

В итоге аминогликозиды вызывают дегенерацию слухового не­ рва, гибель волосковых клеток в спиральном (кортиевом) органе улитки и ампуле полукружных каналов. Слуховые и вестибуляр­ ные нарушения на поздних стадиях необратимы, так как чувстви­ тельные клетки внутреннего уха не регенерируют.

Токсическое влияние аминогликозидов на внутреннее ухо бо­ лее выражено у пожилых людей, потенцируется мочегонными сред­ ствами - кислотой этакриновой и фуросемидом. Стрептомицин и гентамицин чаще вызывают вестибулярные расстройства, неоми­ цин, канамицин и амикацин преимущественно ухудшают слух (у 25% больных). Тобрамицин повреждает слуховой и вестибуляр­ ный анализаторы в равной степени. Менее опасен нетилмицин, вызывающий ототоксические осложнения лишь у 10% пациентов.

У 8-26% больных аминогликозиды через несколько дней тера­ пии вызывают легкую дисфункцию почек. По мере накопления антибиотиков в корковом слое почек ухудшаются фильтрация и реабсорбция, возникает протеинурия, в моче появляются фермен­ ты щеточной каемки. Изредка развивается острый некроз прокси­ мальных почечных канальцев. Поражение почек может быть об­ ратимым, так как нефроциты способны к регенерации.

Биохимический механизм нефротоксичности аминогликозидов связывают с блокадой фосфолипаз, сфингомиелиназы, АТФ-азы, повреждением митохондрий и эндоплазматического ретикулума нефроцитов. Катионы аминогликозидов, взаимодействуя с анио­ нами фосфолипидов, тормозят продукцию простагландинов, ино­ зитолтрифосфата и диацилглицерола. В цитоплазме нефроцитов аминогликозиды находятся в форме липосом, создавая концентра­ цию, в 50 раз большую, чем в крови. В мочу они транспортируют­ ся как окруженные фосфолипидами миелоидные тельца.

Степень нефротоксических осложнений коррелирует с дозой аминогликозидов и длительностью лечения. Менее опасно введе­ ние антибиотиков 1 раз в сутки прерывистым курсом. Высокой нефротоксичностью обладает неомицин (применяется исключитель­ но местно), в порядке убывания патогенного воздействия на почки следуют тобрамицин, гентамицин и стрептомицин. Нефротоксичность аминогликозидов усиливают амфотерицин В, ванкомицин, циклоспорин, цисплатин, сильнодействующие мочегонные средства, ослабляют - ионы кальция. На фоне поражения почек уменьшает­ ся экскреция аминогликозидов, что потенцирует их ото- и вестибулотоксичность.

На фоне наркоза с использованием антидеполяризующих миорелаксантов аминогликозиды, самостоятельно вызывая нервномышечную блокаду, могут пролонгировать паралич дыхательных мышц. Наиболее опасны в этом плане инъекции антибиотиков в плевральную и перитонеальную полости, хотя осложнение разви­ вается также при введении в вену и мышцы. Выраженную нервномышечную блокаду вызывает неомицин, менее токсичны канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин и стрептомицин. Груп­ пой риска являются больные миастенией и паркинсонизмом.

В нервно-мышечных синапсах аминогликозиды ослабляют сти­ мулирующее влияние ионов кальция на освобождение ацетилхолина через пресинаптическую мембрану, снижают чувствительность никотиночувствительных холинорецепторов постсинаптической мембраны. В качестве антагонистов вливают в вену кальция хло­ рид и антихолинэстеразные средства.

Стрептомицин может повреждать зрительный нерв и суживать поля зрения, а также вызывать парестезию и периферический не­ врит. Аминогликозиды обладают низкой аллергенностью, лишь изредка при их введении появляются лихорадка, эозинофилия, кожная сыпь, ангионевротический отек, эксфолиативный дермагит, стоматит, развивается анафилактический шок.

АминогликозидТотТГрЧмцвопоказаны при гиперчувствительнос­ ти, ботулизме, миастении, болезни Паркинсона, лекарственном паркинсонизме, расстройствах слуха и равновесия, тяжелых забо­ леваниях почек. Их применение при беременности допускается только по жизненным показаниям. На время лечения прекращают грудное вскармливание.

Глава 5 МАКРОЛИДЫ

Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизма­ ми. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.

Макролиды в зависимости от вида микроорганизмов и дозы оказывают бактериостатическое или бактерицидное влияние. Они подавляют грамположительные бактерии, продуцирующие р-лак- тамазу, а также микроорганизмы, локализованные внутриклеточно, - листерии, кампилобактеры, атипичные микобактерий, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, уреаплазмы. Противомикробная активность эритромицина и новых макролидов в целом сходна (табл. 5.3). Кларитромицин превосходит другие макролиды по активнос­ ти против Helicobacter pylori и атипичных микобактерий, азитро­ мицин сильнее действует на гемофильную палочку. Рокситромицин, азитромицин и спирамицин подавляют простейших - токсоплазмы и криптоспоридии.

Природная резистентность к макролидам характерна для энте­ рококков, кишечной микрофлоры, синегнойной палочки, ряда ана­ эробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно-воспалитель­ ные процессы. Макролиды, не нарушая колонизационной актив­ ности кишечных бактерий, не приводят к развитию дисбактериоза.

Макролиды в форме липофильных нейтральных молекул про­ никают из слабощелочной среды в цитоплазму чувствительных микроорганизмов, где связываются с 50S субъединицей рибосом

(рецепторы - остатки аденина в позициях А2058 и А2059 в домене V). В результате снижается активность транслоказы - фермента, катализирующего перемещение транспортной РНК от акцепторно­ го участка рибосомы к пептидному участку (рис. 5.1). Нарушение транслокации сопровождается торможением синтеза белка и ос­ лаблением вирулентности. Рибосомы грамположительных бакте­ рий связывают макролиды в 100 раз сильнее, чем рибосомы гра­ мотрицательных бацилл. Левомицетин, линкомицин и клиндами­ цин конкурируют с макролидами за связь с циторецепторами на 50S субъединице.

Макролиды подавляют адгезию и инвазивную активность мик­ роорганизмов, усиливают фагоцитоз бактерий, в том числе обла­ дающих природной резистентностью (например, синегнойной па­ лочки), сохраняют высокую противомикробную активность в кис­ лой среде очагов воспаления - экссудате среднего уха, бронхиаль­ ной слизи.

Растущий

полипептид

Макролиды

Транс

АминоацилтРНК

мРНК

Рис. 5.1. Влияние макролидов на синтез белка (А - акцепторный участок, П - пептидный участок)

Приобретенная резистентность к макролидам обусловлена му­ тацией генов, локализованных как в плазмидах, так и в хромосо­ мах. Ее механизмы:

•уменьшение проницаемости цитоплазматической мембраны микроорганизмов;

•продукция метилазы, нарушающей связывание с 50S субъе­ диницей рибосом;

•продукция эстераз, вызывающих гидролиз антибиотиков. Резистентные к эритромицину штаммы пневмококка составля­

ют в различных странах от 6 до 30% (в Чехии - 2%, в Гонконге - 78%), штаммы гемолитических стрептококков - 9-35%. Не выяв­ лено развитие резистентности к макролидам у моракселл, легионелл, микоплазм и хламидий.

Независимо от противомикробного действия макролиды обла­ дают следующими эффектами:

•препятствует гиперсекреции бронхиальной слизи, оказывая мукорегуляторное влияние (при сухом непродуктивном кашле ре­ комендуется дополнительно принимать муколитические средства);

•ослабляют воспалительную реакцию в результате антиоксидантного влияния и торможения синтеза простагландинов, лейкотриенов и интерлейкинов (применяются для лечения панбронхиолита и стероидзависимой бронхиальной астмы);

•проявляют иммуномодулирующие свойства (табл. 5.4). Уникальной особенностью кларитромицина является противо­

опухолевое действие. В эксперименте при введении через 7 дней

после начала противоопухолевой химиотерапии он значительно повышал лечебный эффект цитостатиков. Кларитромицин усили­ вает цитотоксичность 7,-лимфоцитов CD8*, природную киллерную активность, повышает продукцию Г-лимфоцитами интерферона у и интерлейкина-4, подавляет адгезию опухолевых клеток к мемб­ ранным структурам.

Макролиды всасываются в кровь из двенадцатиперстной кишки. Ос­ нование эритромицина в значительной степени разрушается желудочным соком, поэтому он применяется в виде эфиров (стеарат, эстолат, этилсукцинат), а также в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и капсу­ лах. Новые макролиды устойчивы в кислой среде, всасываются быстро и полностью, хотя многие препараты подвергаются пресистемной элимина­ ции. Пища снижает биодоступность макролидов на 40-50% (кроме джозамицина и спирамицина).

Связь макролидов с белками крови варьирует от 7 до 95%. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барье­ ры, накапливаются в секрете предстательной железы (40% от концентра­ ции в крови), экссудате среднего уха (50%), миндалинах, легких, селе­ зенке, печени, почках, костях, преодолевают плацентарный барьер (5- 20%), поступают в грудное молоко (50%). Содержание антибиотиков зна­ чительно выше внутри клеток, чем в крови. Нейтрофилы, обогащенные макролидами, доставляют эти антибиотики в очаги инфекции. Макроли­ ды преобразуются при участии цитохрома Р-450 ЗА печени в активные и неактивные метаболиты, покидают организм преимущественно с желчью. Особенности их фармакокинетики представлены в табл. 5.5.

Макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, полости рта, мочеполовой системы, выз­ ванных внутриклеточными возбудителями и грамположительными бактериями, резистентными к пенициллинам и цефалоспори­ нам. Основные показания к их назначению следующие:

•инфекции верхних дыхательных путей - стрептококковый тоязиллофарингит, острый синусит;

•инфекции нижних дыхательных путей - обострение хроничес­ кого бронхита, внебольничная пневмония, включая атипичную (у 20-25% больных пневмония обусловлена микоплазменной или хламидийной инфекцией);

•коклюш;

•дифтерия (эритромицин в сочетании с противодифтерийной сывороткой);

•инфекции кожи и мягких тканей;