Антибиотики — Венгеровский

КАМПТОЦИНЫ

Представитель камптоцинов ИРИНОТЕКАН (КАМПТО), ингибируя топоизомеразу I, вызывает единичные линейные разрывы ДНК и блоки­ рует ее репликацию в фазе S клеточного цикла. Препарат связывается с белками крови (65%), образует в печени активный метаболит. За 24 ч с мочой выводится 20% дозы, период полуэлиминации - 12 мин.

Иринотекан нашел применение как средство терапии метастатическо­ го рака колоректальной области и рака желудка. При колоректальном раке вводят в вену 300-350 мг/м2 в 250 мл физиологического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 1 раз в 3 нед. При раке желуд­ ка используют следующие режимы лечения:

•иринотекан - 200 мг/м2 + цисплатин - 60 мг/м2 1 раз в 3 нед (тера­ певтический эффект - у 34% больных, время ремиссии - 4,5 мес);

•иринотекан - 80 мг/м2 + кальция фолинат - 500 мг/м2 в течение 2 ч, затем фторурацил - 2000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии продолжи­ тельностью 22 ч 1 раз в неделю в течение 6 нед (терапевтический эффект

-у 40% больных, время ремиссии - 6,5 мес).

Побочные эффекты иринотекана аналогичны нежелательному действию других противоопухолевых средств (угнетение кроветворения, тошнота, рвота, диарея, стоматит). Кроме того, при лечении иринотеканом могут развиться острый холинергический синдром в виде потливости, слюноте­ чения, сужения зрачков, спазма кишечника, а также парестезия и судо­ роги. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, нарушении кроветворения, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, кишечной непроходимости, повышении в крови уровня билирубина боль­ ше чем в 1,5 раза.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Д а к т и н о м и ц и н

В 1940 г. 3. Ваксман и Г. Вудраф получили из культуры по­ чвенного грибка Streptomyces первый противоопухолевый антиби­ отик - актииомицин А. Впоследствии были выделены и изучены актиномицин D и другие аналогичные вещества.

Актиномицины представляют собой хромопептиды. Их молеку­ лы содержат хромофор - плоское кольцо феноксазона (актиноцин), придающее желтую окраску. Природные актиномицины отлича­ ются аминокислотным составом боковой цепи.

Феноксазон актиномицинов встраивается между смежной па­ рой оснований гуанин - цитозин в двухцепочечной ДНК. Это бло­ кирует транскрипцию ДНК. Кроме того, дактиномицин вызывает

разрывы цепочек ДНК в результате активации топоизомеразы II и образования свободных радикалов.

Дактиномицин является наиболее активным противоопухоле­ вым средством. В низкой концентрации быстро подавляет проли­ ферацию нормальных и опухолевых клеток.

Дактиномицин вливают в вену, не допуская попадания под кожу из-за опасности некроза и воспаления. Он не преодолевает гематоэнцефалический барьер. Большая часть дозы выводится с жел­ чью и мочой в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 36 ч.

Дактиномицин применяют как первоочередной препарат при рабдомиосаркоме и опухоли Вильмса у детей. Одновременно уда­ ляют опухоли хирургически, проводят лучевую терапию и назна­ чают винкристин и циклофосфан. Антибиотик эффективен также при саркомах Юинга и Капоши, саркоме мягких тканей, хорионкарциноме. В качестве иммунодепрессанта дактиномицин исполь­ зуют после трансплантации почки. Суточные дозы дактиномицина для взрослых составляют 10-15 мкг/кг, инъекции проводят в те­ чение 5 дней. При хорошей переносимости лечение можно повто­ рить через 2-4 нед. Дозы для детей - 100-400 мкг в сутки на протя­ жении 10-14 дней или 3-6 мкг/кг до суммарной дозы 125 мкг/кг, затем терапию продолжают в поддерживающей дозе 7,5 мкг/кг 1 раз в неделю.

В первые часы после инфузии дактиномицин вызывает анорексию, тошноту и рвоту. Через неделю может развиться панцитопения вследствие угнетения кроветворения в костном мозге. Побоч­ ные эффекты включают также глоссит, язвы в полости рта, диа­ рею, проктит, алопецию. На участках кожи, подвергшихся облу­ чению, возникают эритема, десквамация, воспаление и гиперпиг­ ментация. Дактиномицин противопоказан при гиперчувствитель­ ности и тяжелой миелосупрессии.

Антрациклины

Представители антрациклиновых антибиотиков даунорубицин и доксорубицин являются продуктами жизнедеятельности почвен­ ного микроорганизма Streptomyces peucetius var. caesius, идарубицин получают синтетически. Даунорубицин и идарубицин эф­ фективны при острых лейкозах, доксорубицин - при опухолях внут­ ренних органов. Ограничением к применению антрациклинов слу­ жит опасность развития необратимой кардиомионатии. В после-

днее десятилетие созданы препараты с меньшей кардиотоксичносгью - эпирубицин и митоксантрон.

Антрациклиновые антибиотики имеют тетрациклииовое коль­ цо, к которому гликозидной связью присоединен необычный са­ хар - даунозамин. Обязательными компонентами являются хинон или гидрохинон, позволяющие антибиотикам выполнять роль ак­ цепторов или донаторов электронов. В молекуле доксорубицина при С,4 находится гидроксил. У идарубицина отсутствует метоксигруппа в положении С4 агликона (4-деметоксидаунорубицин).

Механизм противоопухолевого действия антрациклинов слож­ ный. Препараты встраиваются между азотистыми основаниями двух цепочек ДНК, что сопровождается ее разрывами, нарушают син­ тез ДНК и РНК. Разрывы одной или обеих цепочек ДНК происхо­ дят под влиянием активированной топоизомеразы II или в резуль­ тате продукции свободных радикалов. При введении антрацикли­ нов в больших дозах гибель опухолевых клеток наступает в фазе S. В малых дозах антрациклины повреждают клетки в фазе S, но их деструкция возникает в фазе Gr

Антрациклиновые антибиотики при участии НАДФ Н-зависи- мой редуктазы цитохрома Р-450 образуют свободные радикалы семихинона, которые, взаимодействуя с кислородом, превращают­ ся вначале в супероксидные анион-радикалы, затем - в перекись водорода и радикалы гидроксила. Свободные радикалы кислорода вызывают перекисное окисление мембранных липидов, свободнорадикальные формы семихинона алкилируют биомакромолекулы.

Резистентность опухолей обусловлена интенсивным удалением антрациклинов из клеток транспортным белком - гликопротеином Р, снижением активности топоизомеразы II, ростом активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.

Антибиотики группы антрациклина вводят в вену. Они быстро поступают в сердце, почки, легкие, печень и селезенку, не прони­ кают через гематоэнцефалический барьер. Даунорубицин, доксо­ рубицин и эпирубицин превращаются в печени в неактивные про­ дукты - даунорубицииол, доксорубицинол и эпирубицинол. Идарубицин образует активный метаболит - идарубицииол. Доксору­ бицин характеризуется двухфазной элиминацией с периодами по­ луэлиминации 3 и 30 ч. Элиминация идарубицина трехфазная с конечным периодом полуэлиминации 35 ч. Препараты значитель­ но кумулируют.

Д А У Н О Р У Б И Ц И Н А Г И Д Р О Х Л О Р И Д ( Р У Б И Д О М И Ц И Н А ГИДРОХЛОРИД) назначают при остром лимфобластном, миелобластном, моноцитарном лейкозе, хроническом миелобластном лей­ козе, лимфо- и ретикулосаркоме, саркоме Капоши, опухоли Вильмса. Антибиотик вливают в вену в суточной дозе 30-60 мг/м2 в течение 3 дней, повторный курс - через 5-7 дней. Недопустимо попадание препарата под кожу из-за выраженных раздражающих свойств. Пациентов предупреждают о том, что даунорубицин ок­ рашивает мочу в красный цвет.

ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД (АДРИАМИЦИН, ДОКСОРУБИФЕР, РАСТОЦИН) применяют самостоятельно или в ком­ бинации с другими противоопухолевыми средствами при остром лейкозе, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, саркоме мягких тканей, остеогенной саркоме, саркоме Юинга, раке молочных же­ лез, яичников, мочевого пузыря, щитовидной железы, мелкокле­ точном раке легких. Его вводят в вену в дозах 60-75 мг/м2, инъек­ цию повторяют через 21 день. Препарат окрашивает мочу в крас­ ный цвет.

ИД А Р У Б И Ц И Н (ЗАВЕДОКС, ИДАМИЦИН) вливают медленно

ввену при остром миелобластном лейкозе в суточной дозе 12 мг/м2 в течение 3 дней. Эффективна комбинация идарубицина с цитарабином.

Антрациклины угнетают костномозговое кроветворение. Как показали исследования Е.Д. Гольдберга и В.В. Новицкого, наибо­ лее частым проявлением их миелотоксического действия является развитие лейкопении с преимущественным снижением количества гранулоцитов. Для действия даунорубицина характерны также тромбоцитопенические осложнения. В отдаленные сроки противо­ опухолевой антибиотикотерапии присоединяется анемия. Гемопоэзповреждающий эффект антрациклиновых антибиотиков обуслов­ лен накоплением в клетках костного мозга стабильных хромосом­ ных аберраций и сублетальных мутаций, сокращением пролиферирующего пула стволовых клеток, торможением секреции эритропоэтина.

Кроме того, антрациклины вызывают алопецию, стоматит, гастроинтестинальные нарушения. Вблизи места инъекции доксору­ бицина возникает эритема как проявление аллергической реак­ ции («адриамициновое сияние»). Этот антибиотик может вызы­ вать покраснение лица, конъюнктивит и слезотечение.

Наиболее серьезной проблемой при терапии становится кардиотоксичиость вследствие образования свободных радикалов антиби­ отиков в сердце. Возможно развитие кардиомиопатии двух типов:

•острая форма - тахикардия, аритмия, снижение сердечного выброса, миокардит, перикардит;

•хроническая форма - застойная сердечная недостаточность, резистентная к гликозидам наперстянки.

Кардиомиопатия возникает у 10% больных, получавших антрациклины в суммарной дозе 450 мг/ммг. Ее частота возрастает до 20% при приеме дозы 550 мг/мм2. Летальность достигает 50% . Повреждающее влияние антрациклиновых антибиотиков на серд­ це можно снизить с помощью декстразоксана и амифостина, свя­ зывающих железо в хелатный комплекс.

Аитрациклины противопоказаны при гиперчувствительности, истощении, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, метастазах в костный мозг, заболеваниях сердца, печени и почек, язвенной бо­ лезни, туберкулезе. Их не назначают в терминальной стадии опухо­ левого процесса.

Новые аитрациклины обладают меньшей кардиотоксичностью, так как в незначительной степени образуют свободные радикалы хинона. ЭПИРУВИЦИН (ФАРМОРУВИЦИН) применяют при лейкозах, нейробластоме, саркоме мягких тканей, раке внутренних органов. Вводят медленно в вену 60-90 мг/м21 раз в 3 нед. Производное антрацендиона МИТОКСАНТРОН (НОВАНТРОН) хорошо зарекомендовал себя как средство терапии острых нелимфобластных лейкозов и рака молочных желез. Он вызывает ремиссию у больных при вливании в вену в дозе 12 мг/м2 на протяжении 3 дней. Обычно митоксантрон комбинируют с цитарабином.

Б л е о м и ц и ны

Влеомицины Аг и Вг продуцируются Streptomyces verticillus. Это во­ дорастворимые гликопептиды со свойствами оснований. Ядро молекулы составляют пиримидиновый хромофор, связанный с пропионамидом; Р- аминоаланиновая амидная боковая цепь и сахара - L-глюкоза и З-О- кар- бамоил-£)-манноза. К ядру присоединены трипептид и битиазолкарбоновая кислота. Блеомицины образуют эквимолярные хелатные комплексы с металлами, включая Си24 и Fe2+.

Противоопухолевый эффект блеомицинов обусловлен фрагментацией ДНК в фазе Gt и начале фазы S клеточного цикла. При этом возникают аберрации хромосом (разрывы и траислокация хроматид). В клетках блеомицин связывает Fe2*. Этот комплекс активируется в присутствии моле­

кулярного кислорода и восстановителей типа дитиотреитола, а также под влиянием НАДФН-зависимой цитохром Р-450-редуктазы. Активирован­ ный комплекс блеомицин-Fe24, присоединяясь к ДНК, переносит электро­ ны от Fe24K кислороду, что сопровождается образованием свободных ра­ дикалов кислорода, первично повреждающих ДНК.

Резистентность опухолей развивается в результате ускоренной инак­ тивации блеомицина ферментами группы гидролаз, меньшее значение имеет повышенная способность ДНК к репарации.

В медицинской практике применяют комплекс блеомицинов - БЛЕОМИЦИН (БЛЕНАМАКС, БЛЕОМИЦЕТИН). После внутривенной инфузии он создает высокую концентрацию в легких и коже, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. 60-70% дозы выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности дозу снижают. Пери­ од полуэлиминации - 3 ч.

Блеомицин проявляет высокую терапевтическую эффективность при плоскоклеточном раке кожи, головы, шеи, наружных половых органов, раке пищевода, щитовидной железы, герминогенных опухолях семенни­ ков и яичников, лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах. При раке семенников рациональна комбинация блеомицина с цисплатином и винбластином или с цисплатином и этопозидом. При плоскоклеточном раке блеомицин назначают совместно с цисплатином. Блеомицин вводят в вену или мышцы в суточной дозе 15 мг 2 раза в неделю. Возможны введение под кожу, в плевральную полость и инстилляция в мочевой пу­ зырь.

Блеомицин отличается от других противоопухолевых средств отсут­ ствием выраженного угнетающего влияния на костномозговое кроветво­ рение. Однако он значительно повреждает кожу и легкие. На коже появ­ ляются гиперпигментация, гиперкератоз, эритема, язвы. Эти нарушения распространяются от кончиков пальцев к локтям и коленям.

Патология легких при терапии блеомицином наблюдается у 5-10% пациентов, чаще у людей старше 70 лет. Ее первые симптомы - сухой кашель, хрипы и диффузные инфильтраты в нижних долях. При прогрессировании процесса образуются каверны, возникают ателектаз, спадение доли легкого, фиброз. Летальность от этого осложнения составляет 1%.

Блеомицин может также вызывать гипертермию, головную боль, тош­ ноту, рвоту, стенокардию, обострение ревматоидного артрита. У больных лимфомой иногда развивается острая токсическая реакция - выраженная гипертермия, падение сердечной деятельности и артериального давления, дыхательные расстройства.

Блеомицин противопоказан при гиперчувствительности, заболевани­ ях легких, сердечно-сосудистой системы, почек, в детском возрасте.

П л и к а м и ц и н

ПЛИКАМИЦИН (старое название - митрамицин) выделен в 1960 г. из культуры Streptomyces plicatus. Этот антибиотик аналогично дактиномицину связывает гуанин одной цепочки ДНК и с цитозином другой, что нарушает синтез РНК. Между пликамицином и дактиномицином суще­ ствуют конкурентные отношения. Пликамицин, ослабляя действие паратиреоидина на остеокласты, снижает уровень кальция в крови, в том чис­ ле при опухолях костей. Опухоли приобретают резистентность к пликамицину вследствие избыточного синтеза гликопротеина Р на фоне экспрес­ сии гена mdr-1.

Пликамицин является высокотоксичным препаратом, поэтому его на­ значают при онкологических заболеваниях в случаях недостаточного ус­ пеха других видов химиотерапии. При герминогенном раке семенников вливают в вену капельно 25-30 мкг/кг через день 3-8 раз, при гиперкальциемии у пациентов с первичными или метастатическими опухолями ко­ стей вводят 15-25 мкг/кг в течение 4-7 дней.

Пликамицин токсичен для костного мозга, центральной нервной сис­ темы, желудочно-кишечного тракта, печени и почек. У 5-10% больных он вызывает тяжелый геморрагический диатез. Это осложнение является результатом повреждения эндотелия, сниженного синтеза факторов свер­ тывания и тромбоцитопении. Типичный симптом геморрагического диа­ теза - обильное носовое кровотечение.

М и т о м и ц и н

Продуцентом МИТОМИЦИНА является Streptomyces caespitosus. Ан­ тибиотик содержит кольцо митозана, к которому присоединены азиридиновая и хиноновая группы. В клетках при участии ферментов или спон­ танно происходят восстановление хинона и отщепление метоксигруппы, при этом митомицин становится бифункциональным или даже трифункциональным алкилирующим агентом. Активированный митомицин, свя­ зывая N, аденина, N, и О, гуанина в двух цепочках ДНК, нарушает реп­ ликацию и вызывает разрывы этой нуклеиновой кислоты. Митомицин повышает эффективность лучевой терапии.

Митомицин вводят в вену. Препарат хорошо проникает в органы и ткани, за исключением головного мозга. Инактивируется в печени. Толь­ ко 10% дозы выводится с мочой и желчью в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 25-90 мин.

Показания к применению митомицина - диссеминированная аденокарцинома желудка и поджелудочной железы, рак эндометрия, шейки мат­ ки, молочных желез, пищевода, кишечника, мочевого пузыря, легких, головы и шеи. Вливают в вену в виде болюса или капельно 6-10 мг/м2 каждые 6 нед. Орошают мочевой пузырь. Митомицин комбинируют с фторурацилом, цисплатином или доксорубицином.

Побочное действие митомицина включает лейкопению, тромбоцитопению, анемию, слабость, тошноту, рвоту, стоматит, диарею, дерматит, фиброз легких, сердечную недостаточность. Митомицин, повреждая эн­ дотелий сосудов, может вызывать гемолитический уремический синдром (гемолиз, неврологические расстройства, интерстициальная пневмония, гломерулонефрит, у 28% больных - почечная недостаточность). Митоми­ цин противопоказан при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоци­ топении, наклонности к кровотечению, заболеваниях печени и почек, инфекционной патологии, в детском возрасте.

ФЕРМЕНТЫ

L - Аспарагиназа

В1953 г. J. Kidd сообщил, что сыворотка крови морских свинок ока­ зывает терапевтическое влияние при экспериментальном лейкозе. В ка­ честве действующего вещества была идентифицирована L-аспарагиназа. Спустя 15 лет фермент использовали в онкологии для дифференцировки нормальных и опухолевых клеток.

Внастоящее время создана рекомбинантная L-АСПАРАГИНАЗА (ЭЛСПАР). Ее продуцентом является культура кишечной палочки. Препарат имеет молекулярную массу 130 к Да и состоит из 4 субъединиц. При ал­ лергии на антигены кишечной палочки применяют L-аспарагиназу Erwinia chrysanthemi или фермент, связанный с полиэтиленгликолем (пегилированная аспарагиназа).

Нормальные клетки образуют L-аспарагин в количестве, достаточном для синтеза белка. Лимфобласты при остром лейкозе и другие опухоле­ вые клетки поглощают L-аспарагин из крови. L-Аспарагиназа, катализи­ руя гидролитическое расщепление циркулирующего аспарагина до аспарагиновой кислоты и аммиака, лишает опухоли аспарагина. Фермент при­ меняют для терапии острого лимфобластного лейкоза в комбинации с метотрексатом, цитарабином, винкристином или преднизолоном. Суще­ ственное значение имеет последовательность введения препаратов. Если прием метотрексата предшествует инъекции L-аспарагиназы, возрастает их цитотоксическое действие на опухолевую ткань. При введении фер­ мента до метотрексата противоопухолевое действие последнего утрачива­ ется, так как L-аспарагиназа блокирует опухолевую прогрессию, а метот­ рексат действует в синтетической фазе клеточного цикла. Резистентные к L-аспарагиназе опухоли приобретают способность синтезировать собствен­ ный аспарагин.

После введения в вену L-аспарагиназа распределяется в жидкой фазе организма. Период полуэлиминации L-аспарагиназы кишечной палочки составляет 14 ч, пегилированной аспарагиназы - 15 дней.

При остром лимфобластном лейкозе и Г-клеточной лимфоме L-acnapa-

гиназу вливают в вену медленно в дозах 150-300 МЕ/кг ежедневно или через день. Лечение продолжается 3-4 нед. Уровень L-аспарагина в крови быстро падает и сохраняется низким в течение 1-3 нед.

L-Аспарагиназа обладает минимальным токсическим влиянием на кос­ тный мозг и желудочно-кишечный тракт, но вызывает у 5-20% больных аллергические реакции. Она может нарушать синтез белка в нормальных клетках, что сопровождается дефицитом альбуминов, инсулина, факто­ ров свертывания, противосвертывающих протеинов С и S, антитромбина III, иммунных факторов. Иногда при терапии развивается панкреатит. Введение L-аспарагиназы может вызывать кому вследствие интенсивного образования аммиака в процессе гидролиза L-аспарагина.

L-Аспарагиназа противопоказана при гиперчувствительности, заболе­ ваниях центральной нервной системы, почек, печени и поджелудочной железы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

К о р т и к о с т е р о и д ы

Кортикостероиды оказывают цитотоксическое влияние на лимфоциты и подавляют митозы в этих клетках. Их применяют при остром лейкозе у детей и злокачественных лимфомах. Препараты эффективны также при осложнениях злокачественной лимфомы и хронического лимфобластного лейкоза - гемолитической анемии и кровотечении вследствие тромбоцитопении.

У детей, страдающих острым лимфобластным и недифференцирован­ ным лейкозом, кортикостероиды вызывают клиническую и гематологи­ ческую ремиссию в 30-50% случаев. Ее продолжительность колеблется от 2 нед до 9 мес. Ремиссия при лечении кортикостероидами наступает быс­ трее, чем при применении антиметаболитов. Обычно химиотерапию на­ чинают с приема кортикостероидов, винкристина и антрациклиновых антибиотиков. Эти препараты можно комбинировать с метотрексатом или L-аспарагиназой. Затем продолжают лечение только метотрексатом.

Кортикостероиды редко вызывают ремиссию при лейкозе у взрослых, но устраняют осложнение лейкоза - кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Цексаметазон применяют для уменьшения отека верхнего средосте­ ния, головного и спинного мозга при лучевой терапии. В дозах 4-6 мг каждые 6 ч он значительно, хотя и кратковременно, улучшает неврологи­ ческий статус при метастазах злокачественных опухолей в головной мозг. Преднизолон в онкологической практике применяют дозах 60-100 мг с последующим переходом на поддерживающие дозы - 20-40 мг в сутки. Отмена кортикостероидов должна быть постепенной.

А м и н о г л у т е т и м и д

АМИНОГЛУТЕТИМИД(МАМОМИТ, ЦИТАДРЕН), ингибируя цитохром Р-450, тормозит первый, лимитирующий этап синтеза гидрокортизо­ на - превращение холестерина в прегненолон. Дефицит глюкокортикоида сопровождается гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) передней долей гипофиза, не устраняемой дексаметазоном (аминоглуте­ тимид ускоряет метаболизм этого кортикостероида).

Аминоглутетимид нарушает продукцию не только гидрокортизона, но и других гормонов коры надпочечников - альдостерона, тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона, прогестерона, 17-гидроксипрогесте- рона. В жировой ткани, скелетных мышцах и печени аминоглутетимид снижает активность ароматазы - фермента, катализирующего превраще­ ние андростендиона в эстрон и эстрадиол. У пациентов, получавших ами­ ноглутетимид и гидрокортизон, концентрация эстрадиола в крови снижа­ ется в такой же степени, как после адреналэктомии. Аминоглутетимид блокирует синтез тироксина, оказывает противосудорожное действие (глутетимид является снотворным средством).

Виодоступность аминоглутетимида при приеме внутрь - 92-98% . Мак­ симальная концентрация в крови развивается через 1-4 ч. Связь с альбу­ минами - 21-25%, содержание в форменных элементах крови в 1,4-1,7 раза выше, чем в плазме. Аминоглутетимид окисляется и ацетилируется в печени. Выводится в виде метаболитов и в неизмененном виде с мочой (90-97%) и желчью (3-7%). Период полуэлиминации составляет 12,5-15 ч.

При гормонозависимых злокачественных опухолях молочных желез у женщин в периоде менопаузы аминоглутетимид назначают внутрь во вре­ мя еды в дозе 125 мг 2 раза в сутки в комбинации с 20 мг гидрокортизо­ на. Такая терапия длится 2 нед, затем дозы препаратов увеличивают вдвое. Если в опухоли обнаружены рецепторы для эстрогенов, ремиссия разви­ вается в 50% случаев, при отсутствии этих рецепторов - в 37%. Аминог­ лутетимид также способствует ликвидации метастазов гормонозависимых опухолей в коже, мягких тканях и костях.

При синдроме Кушинга (карцинома, аденома, гиперплазия коры над­ почечников, эктопическая секреция АКТГ) аминоглутетимид применяют в дозе 250 мг 2-7 раз в сутки.

Ранними побочными эффектами аминоглутетимида являются сонли­ вость, депрессия, летаргия, неясное видение, расстройства координации движений. Эти нарушения проходят через 4-6 нед терапии. Возможно развитие лейкопении, тромбоцитопении, анемии, панцитопении, надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза. У женщин описаны симптомы маскулинизации и гирсутизма, у мужчин - преждевременного полового созревания. На 10-й день лечения может появляться макулопапулезная сыпь на коже. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, порфирии, в детском возрасте.

П р о г е с т и ны

Производные прогестерона применяют при гормонозависимых онко­ логических заболеваниях - метастатических опухолях молочных желез и раке эндометрия после того, как были проведены хирургическая опера­ ция и лучевая терапия. Прогестерон в онкологии не используют. Боль­ шее значение имеют его синтетические аналоги - ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОАТ, МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ (ВЕРАПЛЕКС, ДЕПО-ПРОВЕРА) и МЕГЕСТРОЛА АЦЕТАТ (МЕГАПЛЕКС). Пер­ вые 2 препарата вводят в масляных растворах в мышцы 1 раз в неделю: гидроксипрогестерон - по 1000 мг, медроксипрогестерон - по 400-1000 мг. Мегестрол назначают внутрь в суточных дозах 160-320 мг, разделенных на 2-4 приема.

Агонисты гонадотропин - рилизинг гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона с пролонгированным эффек­ том оказывают двухфазное действие на секрецию гормонов. В первой фазе они стимулируют выделение гипофизом фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Через 3-4 нед возникает десенситизация рецепторов на клетках гипофиза, что сопровождается уменьшением сек­ реции гонадотропинов и, соответственно, половых гормонов. Концентра­ ция тестостерона снижается до кастрационного уровня, содержание эст­ рогенов - до уровня, характерного для постменопаузы. Последующее еже­ месячное введение поддерживает низкое содержание половых гормонов в крови.

Препараты этой группы применяют при гормонозависимом раке пред­ стательной железы. Опасность представляет первая, секреторная фаза действия, когда может наступить ускорение опухолевого роста. Для про­ филактики данного нежелательного эффекта совместно с агонистами го­ надотропин-рилизинг гормона назначают нестероидное антиандрогенное средство флутамид.

Депо-формы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона вводят 1 раз в месяц: ГОЗЕРЕЛИН (ЗОЛАДЕКС) - под кожу передней брюшной стенки по 3,6 мг, ЛЕЙПРОРЕЛИН (ЛЮКРИН ДЕПО) - в мышцы по 3,75-7,5 мг, ТРИПТОРЕЛИН (ДЕКАПЕПТИЛ, ДИФЕРЕЛИН) - под кожу или в мыш­ цы по 3,75 мг.

Антиандрогенные средства

При локализованном раке предстательной железы опухоль удаляют хирургическим способом и затем проводят облучение. Пациентам с мета­ стазами рака предстательной железы дополнительно назначают антианд­ рогенные средства (антагонисты мужских половых гормонов). Терапия с помощью антиандрогенов сопровождается уменьшением размеров первич­

ной опухоли и рассасыванием метастазов в мягких тканях, хотя отдель­ ные опухолевые клетки остаются. Препараты значительно снижают ле­ гальность, устраняют боль и анемию, улучшают самочувствие. В крови больных уменьшаются активность щелочной фосфатазы и концентрация антигенных маркеров предстательной железы.

ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ (АНДРОКУР, ЦИПРОЛЕКС) обладает свой­ ствами прогестерона, тормозит секрецию гонадотропных гормонов гипо­ физа. Как известно, эндогенный прогестерон является слабым антиандрогеном. Ципротерон по конкурентному механизму с дигидротестостероном блокирует рецепторы андрогенов. При введении беременным крысам пре­ парат вызывает у плода развитие мужского псевдогермафродитизма. В экспериментах на кастрированных животных ципротерон в дозах, превы­ шающих дозы тестостерона в 5 раз, уменьшает действие этого гормона на 50%, в еще больших дозах полностью устраняет андрогенный эффект.

У здоровых юношей прием ципротерона в дозе 100 мг снижает секре­ цию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов вдвое, концентрацию тестостерона - на 75%.

Биодоступность ципротерона при приеме внутрь и введении в мышцы достигает 100%. Пик концентрации в крови развивается через 3-4 ч. Пре­ парат накапливается в жировой ткани, метаболизируется в печени. 30% дозы выводится с мочой, 70% - с желчью, 0,2% - с материнским моло­ ком. Период полуэлиминации - от 3-4 ч до 2-4 суток.

Ципротерон принимают внутрь по 50-100 мг 1-3 раза в сутки, вводят в

мышцы по 100 мг 1 раз в 1-2 нед. Отмену проводят постепенным сниже­ нием дозы.

Побочное действие ципротерона сводится к появлению беспокойства, депрессии, нарушению функций печени. У мужчин он подавляет сперма­ тогенез, может вызывать гинекомастию. У женщин возникает ощущение напряжения молочных желез. Ципротерон противопоказан при опухолях печени, наследственных формах гипербилирубинемии, тромбоэмболии и серповидно-клеточной анемии.

ФЛУТАМИД (БУЛЕКСИН) является нестероидным антиандрогенным средством для совместного применения с агонистами гонадотропин-рили­ зинг гормона при гормонозависимом раке предстательной железы.

Флутамид тормозит в клетках гипоталамуса и предстательной железы перемещение комплекса андроген - рецептор из цитоплазмы в ядро. Ак­ тивируя секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гор­ монов, он увеличивает в крови содержание тестостерона и дигидротестостерона. Однако физиологическое действие этих андрогенов не проявляет­ ся вследствие нарушения функции рецепторов.

Флутамид хорошо всасывается из кишечника, превращается в актив­ ный метаболит - а-гидроксифлутамид. Период полуэлиминации - 5-6 ч.

При прогрессирующем раке предстательной железы с метастазами флутамид назначают внутрь по 250 мг 3 раза в сутки совместно с агонисгами гонадотропин-рилизинг гормона. Флутамид может вызывать ощу­ щение жара, тошноту, рвоту, диарею, гепатотоксические эффекты, сни­ жение либидо, гинекомастию. Противопоказан при гиперчувствительнос­ ти, заболеваниях печени.

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антиэстрогенные средства рассматривают как первоочередные препараты для лечения рака молочных желез и его метастазов.

Т А М О К С И Ф Е Н А Ц И Т Р А Т (ЗИТАЗОНИУМ, НОЛВАДЕКС) блокирует рецепторы эстрогенов как конкурентный антагонист эстрадиола. Это сопровождается нарушением связывания комплекса эстроген - рецептор с эстрогенчувствительными генами. Препарат останавливает рост опухолевых клеток в фазе Gp уменьшает про­ дукцию в опухоли аутокринного стимулятора - трансформирую­ щего фактора роста р. Кроме того, тамоксифен тормозит синтез паракринного стимулятора опухолей - инсулиноподобного факто­ ра роста 1. Тамоксифен препятствует развитию остеопороза у жен­ щин в период постменопаузы, снижает в крови содержание атерогенных факторов - общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличивает уровень антиантерогенного аполипопротеина AI.

Тамоксифен хорошо всасывается из кишечника, создает макси­ мальную концентрацию в крови спустя 4-7 ч. Стабильная терапев­ тическая концентрация развивается через 4-6 нед курсового лече­ ния. Препарат превращается в печени преимущественно в N-деме- тилтамоксифен, минорным метаболитом является 4-окситамок- сифен. Затем оба продукта биотрансформации образуют 4-OKCH-N- деметилтамоксифен, сохраняющий высокий аффинитет к рецепто­ рам эстрогенов. Глюкурониды окисленных метаболитов тамоксифена выводятся с желчью, подвергаются энтерогепатической цир­ куляции. Экскреция с мочой незначительная. Период полуэлими­ нации тамоксифена - 7 дней, N-деметилтамоксифена - вдвое дли­ тельнее.

Тамоксифен принимают внутрь по 10-20 мг 2 раза в сутки при раке молочных желез и его метастазах в период пременопаузы и постменопаузы. Терапевтический эффект можно предсказать, ори­ ентируясь на присутствие в опухоли рецепторов для эстрогенов.

При наличии таких рецепторов тамоксифен вызывает регресс опу­ холи у половины больных, при отсутствии рецепторов - у 1 5 % . В пременопаузе более эффективны агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Тамоксифен предупреждает рецидив рака молочных желез пос­ ле первого курса химиотерапии. Это подтверждается наблюдения­ ми в течение 2-5 лет. Изучается возможность профилактики с по­ мощью тамоксифена рака молочных желез у женщин с высоким риском этого заболевания.

У 25% больных тамоксифен вызывает приливы крови в лицу, чувство жара, тошноту и рвоту. Реже при его приеме нарушается регулярность менструаций, появляются вагинальные кровотечения, зуд во влагалище, дерматит, катаракта, дегенерация сетчатки с ухудшением зрения. Эстрогенное действие тамоксифена характе­ ризуется развитием тромбоэмболии.

При длительном приеме тамоксифена возрастает риск рака эн­ дометрия (необходимо проводить гинекологическое обследование 1 раз в год). В эксперименте он вызывает гепатоцеллюлярный рак. Тамоксифен противопоказан при тромбофлебите.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Противоопухолевые средства на основе моноклональных антител со­ зданы благодаря достижениям генной инженерии. Они открыли новый раздел в современной терапии злокачественных новообразований - направ­ ленную биотерапию. В онкологической практике применются 4 препара­ та моноклональных антител (табл. 15.6), еще 10 проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела к антигенам опухолевых клеток не только вызывают антитело- и комплементзависимую цитотоксичность, но и не­ посредственно ускоряют апоптоз. Перед их назначением необходимо с помощью иммуногистохимических методов доказать высокую экспрессию соответствующего антигена в опухоли.

ДРУГИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

ГИДРОКСИКАРВАМИД (ГИДРЕА, ГИДРОКСИУРЕА) имеет структу­ ру мочевины, у которой к одной аминогруппе присоединен гидроксил. Препарат ингибирует рибонуклеозиддифосфатредуктазу, разрушая свобод­ ные радикалы тирозина в активном центре фермента. Такой эффект со­ провождается нарушением синтеза ДНК, так как тормозится восстанов­ ление рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Гидроксикарбамид спе-

45

:

А

о

>S

2

о

с

цифически воздействует на фазу S клеточного цикла и блокирует деление клеток в интерфазе G;-S. Повышает чувствительность опухолей к лучевой терапии.

Гидроксикарбамид хорошо всасывается из кишечника, создает тера­ певтическую концентрацию в крови через 1-2 ч после приема, проникает через гематоэнцефалический барьер. 80% дозы выводится с мочой в неиз­ мененном виде за 12 ч. Период полуэлиминации - 2 ч.

Гидроксикарбамид применяют при остром и хроническом миелобласт­ ном лейкозе, истинной полицитемии, эссенциальном тромбоцитозе, мета­ стазах злокачественной меланомы, опухолях головы, шеи и мочеполовой системы, а также для увеличения радиочувствительности опухолей шей­ ки матки, легких, головы и шеи. Назначают внутрь до еды 80 мг/кг каждый 3-й день или 20-30 мг/кг ежедневно. Первый курс лечения про­ должается 6 нед. При достаточном терапевтическом эффекте и отсутствии выраженной лейкопении прием препарата возобновляют. Гидроксикарба­ мид препятствует развитию гемолиза при избыточной продукции гемог­ лобина F у новорожденных детей.

При лечении гидроксикарбамидом могут возникать лейкопения, мегалобластическая анемия, тромбоцитопения, гастроинтестинальные нару­ шения и кожные реакции. Реже развиваются алопеция, стоматит, нейро­ токсические симптомы. На месте облучения кожи появляется гиперпиг­ ментация. Противопоказания к применению - гиперчувствительность, лейкопения,тромбоцитопения и анемия.

Производное метилгидразина ПРОКАРВАЗИН (НАТУЛАН) был пер­ воначально предложен как ингибитор моноаминоксидазы. Препарат ак­ тивируется в несколько этапов. Вначале входящий в его структуру гидра­ зин спонтанно или под влиянием цитохрома Р-450 окисляется с образова­ нием азогруппы. Дальнейшее окисление сопровождается продукцией пе­ рекиси водорода и метаболитов, имеющих метилазокси- и бензилазоксигруппу. Соединение с метилазоксигруппой отщепляет диазометан. Этот интермедиат прокарбазина, метилируя азотистые основания ДНК, вызы­ вает разрывы и транслокацию хроматид. Прокарбазин также метилирует транспортную РНК, тормозит синтез ДНК, РНК и белка. Резистентность к прокарбазину возникает на фоне роста активности гуанин-О'-алкилт- рансферазы - фермента, катализирующего деметилирование гуанина.

Прокарбазин почти полностью всасывается из кишечника, проникает в головной мозг, образует активные метаболиты. Их продукция ускоряет­ ся при совместном приеме с индукторами микросомального окисления. Препарат выводится с мочой: 5% дозы - в неизмененном виде, остальное количество - в форме N-изопропилтерефталамовой кислоты. Период по­ луэлиминации - 10 мин.

Прокарбазин применяют как компонент комбинированной терапии лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, миеломной болезни, ме­ ланомы, мелкоклеточного рака легких, опухолей головного мозга. В те-

чение первой недели больные принимают прокарбазин внутрь по 2-6 мг/кг однократно или разделяя дозу на несколько приемов. Поддер­ живающие дозы составляют 1-2 мг/кг в сутки.

При проведении химиотерапии с помощью прокарбазина могут появ­ ляться лейкопения, тромбоцитопения (на 2-й нед), дерматит, тошнота и рвота. У 5-10% пациентов нарушается поведение. Употребление алкоголя на фоне лечения прокарбазином сопровождается покраснением лица и чувством жара, как при сенсибилизирующей терапии тетурамом. При со­ вместном приеме прокарбазина с адреномиметиками или трициклическим антидепрессантами развивается артериальная гипертензия в резуль­ тате накопления в организме катехоламинов. Прокарбазин снижает реп­ родуктивную функцию и иммунитет, у 5-10% больных вызывает острый лейкоз. Противопоказан при гиперчувствительности, гипоплазии костно­ го мозга, алкоголизме, сердечной недостаточности, аритмии, артериаль­ ной гипертензии, маниакальных состояниях, эпилепсии, паркинсонизме, заболеваниях печени и почек, гипертиреозе, сахарном диабете, вирусных и бактериальных инфекциях.

МИТОТАН (ЛИЗОДРЕН) по химической структуре напоминает инсек­ тицид ДДТ. Он избирательно подавляет секреторную функцию коркового слоя надпочечников как в норме, так и при опухолевом росте. При при­ еме митотана в крови и моче уменьшается содержание кортикостероидов и их метаболитов.

Виодоступность митотана составляет 40%. После прекращения тера­ пии он депонируется в жировой ткани и определяется в крови на протя­ жении 6-9 нед. Метаболиты (25% дозы) экскретируются почками, неиз­ мененный митотан (60%) выводится с калом.

Митотан используют для паллиативной терапии неоперабельного рака коркового слоя надпочечников и его метастазов. Обычно назначают внутрь 2-6 г в 3-4"приема (максимально переносимая суточная доза - 2-16 г). Курс лечения продолжается 3 мес Недопустимо одновременное примене­ ние спиронолактона.

У 80% больных, получающих митотан, возникают тошнота и рвота, у 35% - сонливость и летаргия. При появлении симптомов надпочечниковой недостаточности проводят заместительную терапию.

цитокины

В онкологической практике применяют лекарственные средства, мо­ дифицирующие ответ организма на опухоль. Они либо повышают проти­ воопухолевый иммунитет, либо ускоряют дифференцировку опухолевых клеток. Многие препараты этой группы имеют белковую природу и полу­ чены методом генной инженерии (интерфероны, интерлейкины, гемопоэтические факторы роста, фактор некроза опухоли-а, моноклональные ан­ титела, противоопухолевые вакцины).

Интерферон альфа оказывает лечебное действие при волосатоклеточном лейкозе, остроконечной кондиломе, саркоме Капоши у больных СПИ­ Дом; интерлейкин-2 эффективен при раке почек и меланоме; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор вводят для профилактики нейтропении, гранулоцитарно-макрофагальный колиениестимулирующий фак­ тор используют для улучшения приживления трансплантата костного мозга.

Интерлейкины-3. и 6 проходят клинические испытания как средства, восстанавливающие количество тромбоцитов при тромбоцитопении, ин- герлейкин-1 исследуется как миелопротективный препарат. Трансформи­ рующий фактор роста р перспективен в качестве профилактического агента при мукозите.

И н т е р л е й к и н - 2

Интерлейкин-2 (старое название - фактор роста Г-лимфоцитов), не обладая прямым влиянием на опухоль, стимулирует цитотоксическое дей­ ствие Г-лимфоцитов и естественных киллеров. Он вызывает воспаление и рост проницаемости капилляров, повышает продукцию других цитокинов - фактора некроза опухоли-а и интерферона.

Интерлейкин-2 применяют самостоятельно, а также совместно с вве­ дением аутологичных лимфоцитов. При этом используют:

•киллеры, активированные лимфокином (лимфоциты инкубируют in vitro с интерлейкином-2);

•лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (получают в результате био­ псии опухоли).

Установлено лечебное действие интерлейкина-2 при раке почек и ме­ ланоме. Ремиссия наступает у 20-30% больных, из них у 5-10% она про­ должается более 5 лет.

Период полуэлиминации интерлейкина-2 очень короткий (фаза а - 13 мин, фаза р - 85 мин), поэтому необходимы его длительное вливание в вену или повторные инъекции. Обычно интерлейкин-2 вводят капельно или в виде болюса каждые 8 ч в течение 5 дней в неделю (проводят 2 курса терапии). Созданы препараты с пролонгированным эффектом - ин­ терлейкин-2 в форме липосом и пегилированный интерлейкин-2 (конъюгат с полиэтиленгликолем).

Побочное действие интерлейкина-2 проявляется развитием артериаль­ ной гипотензии, аритмии, периферических отеков, азотемии, анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, диареи, лихорадки.

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

ях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) кле­ точных линий.

Таблица 15.7

Гемопоэтические факторы роста

ЭРИТРОПОЭТИН(ЕРО)

Стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов

ФАКТОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SKF)

Стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки Увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист

эритропоэтина, интерлейкинов-1, 3, 6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов

Совместно с интерлейкином-7 активирует образование В-лимфоцитов Стимулирует тучные клетки и меланоциты

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ-1-12

Интврлейкины-1, 3, 5, 6,9, 11

Увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, дей­ ствуя как синергисты других гемопоэтических факторов роста

Участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности, ускоря­ ют пролиферацию В- и Г-лимфоцитов

Интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток Интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование

тромбоцитов

Интврлейкин-5

Контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов

Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12

Стимулируют пролиферацию и функцию В-, Г-пимфоцитов, моноцитов, естествен­

ных киллеров и киллеров, активируемых лимфокинами

Интерлейкины-8, 10

Участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функции В- и Г-лимфоцитов

Интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов[GMи базофилов-CSF)

ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР

Увеличивает образование колоний гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и ме­ гакариоцитов, продукцию нейтрофилов и моноцитов, действуя как синергист факто­ ра стволовых клеток, интерлейкинов-1, 3, 6

Повышает миграцию, фагоцитоз, продукцию супероксидного аниона, цитотоксичность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов

Препятствует пропитыванию легочных альвеол белками ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (G-CSF)

Повышает образование колоний гранулоцитов и продукцию нейтрофилов Увеличивает фагоцитарную функцию и цитотоксичность нейтрофилов

Продолжение табл. 15.7

МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ (M-CSF,CSF-1)

КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР Стимулирует образование колоний предшественников моноцитов/макрофагов Активирует функции моноцитов/макрофагов

У эмбриона участвует в формировании полости в костях для размещения в ней костного мозга ТРОМБОПОЭТИН (ТРО)

Стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов

ФАКТОРЫ РОСТА МИЕЛОИДНЫХ КЛЕТОК

Факторы роста миелоидных клеток имеют строение гликопро­ теинов. Они образуются в фибробластах, эндотелии, макрофагах и Г-лимфоцитах. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку одной или нескольких линий миелоидного ростка кроветворения, повышают функциональную активность зрелых гранулоцитов и мо­ ноцитов, защищают организм от развития бактериальной и гриб­ ковой инфекций. В медицинской практике используют грануло- цитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы. Проходят клинические испытания моноцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин-3, фактор стволовых клеток, тромбопоэтин. Все эти препараты явля­ ются рекомбинантными.

Препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-мак­ рофагального колониестимулирующего фактора МОЛГРАМОСТИМ (ЛЕЙКОМАКС) получают из культуры дрожжевых клеток. Он со­ стоит из 127 аминокислот и идентичен естественному фактору (за­ мещен лейцин в позиции 23, другие участки гликозилирования). В костном мозге молграмостим стимулирует пролиферацию и диф­ ференцировку предшественников гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов. В крови повышает функциональную ак­ тивность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов - миграцию, фагоцитоз, продукцию супероксидных анионов, анти­ тел и цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкиа-1). Яв­ ляется кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Пе­ риод полуэлиминации - 1-3 ч.

Молграмостим вводят под кожу или медленно в вену (на протяже­ нии 3-6 ч) для стимуляции лейкопоэза при химиотерапии СПИДа и