Антибиотики — Венгеровский

П и п е р а з и н

Противогельмиитиое действие пиперазииа было открыто в 1940-х го­ дах фармацевтом из Руана Boismare. Пиперазин представляет собой цик­ лический вторичный амин.

Пиперазин эффективно подавляет аскариды и острицы. Под влиянием препарата наступает вялый паралич гельминтов, поэтому они утрачивают способность к миграции и легко удаляются перистальтикой кишечника. При инкубации в среде, не содержащей пиперазина, изгнанные из ки­ шечника нематоды оживают. Пиперазин как агонист рецепторов ГАМК вызывает гиперполяризацию мышц гельминтов, что ослабляет их реак­ цию на ацетилхолин. В мышцах плоских гельминтов и позвоночных от­ сутствует система ГАМК-ергического торможения.

Пиперазин быстро и полностью всасывается из кишечника. Макси­ мальная концентрация в крови создается через 2-4 ч. 20% дозы выводит­ ся в неизмененном виде с мочой.

ПИПЕРАЗИНА АДИПИНАТ (ВЕРМИТОКС) применяют как альтер­ нативный препарат для лечения инвазий, вызванных аскаридами и ост­ рицами. В качестве основных средств используют мебендазол и пиранте­ ла памоат. Больным аскаридозом пиперазин назначают внутрь 2 раза в сутки 2 дня подряд. Разовые дозы для взрослых составляют 1,5-2 г. Дети

1,5 г. Перед началом терапии не требуются голодание, употребление сла­ бительных и рвотных средств. Степень излечения достигает 90%. При непроходимости кишечника вследствие скоплений аскарид 5% раствор пиперазина вливают через кишечную дренажную трубку.

При энтеробиозе пиперазин принимают на протяжении 5 дней в тех же дозах, что и при аскаридозе. Хороший результат терапии достигается у 97-100% пациентов. Второй курс лечения проводят спустя 1-2 нед, что­ бы предотвратить повторную инвазию. Рекомендуется прием пиперазина всеми домочадцами больного энтеробиозом.

Пиперазин хорошо переносится. В редких случаях он вызывает гастроинтестинальные проблемы (тошнота, рвота, диарея), головную боль и высыпания на коже аллергической природы. При приеме пиперазина в высоких дозах пациентами с почечной недостаточностью могут появлять­ ся сонливость, головокружение, шаткая походка, судороги. Препарат ухуд­ шает течение эпилепсии. При отравлении пиперазином возникают судо­ роги и угнетение дыхания.

Пиперазин противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и по­ чек, эпилепсии и другой неврологической патологии. На фоне беременно­ сти лечение пиперазином проводят только при наличии четких показа­ ний и недоступности альтернативных средств.

П и р а н т е л а п а м о а т

Производное тетрагидропиримидина ПИРАНТЕЛА ПАМОАТ (АНТИМИНТ, КОМБАНТРИН) был предложен в середине 1960-х годов для вете­ ринарной практики как средство, подавляющее многие нематоды - аска­ риды, острицы, трихостронгилиды. Слабее он действует на анкилостомы. К пирантелу устойчивы власоглав и угрица кишечная. ОКСАНТЕЛА ПАМОАТ (лета-оксифенольный аналог пирантела) оказывает выражен­ ное губительное влияние на власоглава.

Пирантел действует как деполяризующий миорелаксант. Он в течение длительного времени активирует никотиночувствительные холинорецепторы и ингибирует холинэстеразу. Результатом таких эффектов становит­ ся спастический паралич гельминтов. Концентрация пирантела, вызыва­ ющая спазм мускулатуры аскарид, составляет 1% от концентрации ацетилхолина, необходимой для получения аналогичного эффекта.

Пирантела памоат плохо всасывается из кишечника. Только 15% дозы выводится с мочой в виде неизмененного пирантела и его метаболитов. Большая часть дозы выводится с калом.

Пирантела памоат оценивают как альтернативное мебендазолу сред­ ство терапии аскаридоза и энтеробиоза. Его назначают также при анки­ лостомидозах и трихостронгилоидозе. Хорошие результаты лечения по­ лучают после однократного приема 11 мг/кг препарата (максимальная доза - 1 г). Больным анкилостомидозами может понадобиться терапия в течение 3 дней. При трихоцефалезе пирантел комбинируют с оксантелом. Таблетки пирантела памоата тщательно разжевывают.

В эксперименте пирантел при парентеральном введении вызывает па­ ралич скелетных мышц, в случае приема внутрь паралич наступает от высоких доз препарата. При лечении пирантелом возможны преходящие и умеренные гастроинтестинальные нарушения. Изредка возникают го­ ловная боль, головокружение, кожная сыпь и гипертермия. Токсичность пирантела не исследована на фоне беременности. Пирантела памоат про­ тивопоказан беременным женщинам и детям до 2 лет. Нерациональна комбинация пирантела и пиперазина из-за антагонистического влияния на мышцы гельминтов.

ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕСТОДОЗОВ

Н и к л о з а м и д

НИКЛОЗАМИД (НИКЛОСИД, ФЕНАСАЛ) - галогенсодержащее про­ изводное салициламида для терапии цестодозов. В 1960 г. было установ­ лено лечебное действие никлозамида при инвазии, вызванной Hymenolepis diminuta у мышей.

Никлозамид оказывает губительное влияние на большинство ленточ­ ных гельминтов. В митохондриях гельминтов он нарушает фосфорилирование аденозиндифосфата (АДФ), протекающее в анаэробных условиях в присутствии углекислоты. В тканях гельминтов создается энергетичес­ кий дефицит. Сколексы и сегменты отделяются от слизистой оболочки кишечника и перевариваются. На фоне терапии никлозамидом сохраня­ ется выделение яиц.

Никлозамид используют как средство второго ряда (при невозможнос­ ти назначения празиквантела) для лечения инвазий, вызванных ленточ­ ными гельминтами - бычьим, карликовым цепнями, лентецом широким. При терапии тениоза создается опасность цистицеркоза, так как в про­ свет кишечника поступают жизнеспособные яйца из разрушенных сег­ ментов свиного цепня.

Никлозамид принимают внутрь натощак или после легкого завтрака. Если пациент страдает запором, необходим предварительный прием сла­ бительных средств. Терапевтическая доза для взрослых - 2 г (по 1 г 2 раза с интервалом 1 ч). Таблетки следует тщательно разжевать и проглотить, запивая небольшим объемом воды. Детям с массой тела от 11 до 34 кг никлозамид назначают в дозе 1 г, детям до 2 лет - в дозе 0,5 г. В педиат­ рической практике таблетки растирают в порошок, который смешивают с водой. Через 2 ч после приема никлозамида употребляют солевые слаби­ тельные средства (15-30 г магния или натрия сульфата), чтобы удалить зрелые сегменты, содержащие яйца.

При гименолепидозе терапевтическая доза никлозамида составляет 2 г 1 раз в сутки в течение 7 дней. Длительное лечение требуется для постепенного удаления цистицерков карликового цепня, локализованных в ворсинках кишечника. Удалению цистицерков способствует употребле­ ние свежих фруктовых соков.

Никлозамид не всасывается из кишечника, поэтому вызывает мини­ мальные побочные эффекты - не нарушает функции сердечно-сосудистой системы, печени и почек. У 4% больных возникают тошнота, рвота, диа­ рея, боль в животе, зуд заднего прохода, аллергические реакции на анти­ гены погибших гельминтов. Препарат можно назначать беременным жен­ щинам. На период терапии следует воздерживаться от приема алкоголь­ ных напитков.

ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕМАТОДОЗОВ

Битионол

БИТИОНОЛ (АКТАМЕР, БИТИН) - основной препарат для лечения фасциолеза и альтернативное средство при легочном парагонимозе.

После приема внутрь битионол создает максимальную концентрацию в крови через 4-8 ч. Выводится почками.

Больным фасциолезом и острым легочным парагонимозом битионол назначают внутрь после еды в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки. Препарат принимают через день в течение 2 нед. При церебральном парагонимозе проводят повторные курсы терапии.'

Битионол вызывает у 40% больных слабые и обратимые побочные эф­ фекты - анорексию, спастическую боль в животе, диарею, головокруже­ ние, головную боль, гипертермию, шум в ушах, бессонницу, протеинурию, лейкопению. Реже появляются зудящие уртикарные или папулез­ ные высыпания как результат аллергии на антигены погибающих трема­ тод.

Битионол противопоказан детям до 8 лет. Лечение прекращают, если серия функциональных проб печени и гематологические тесты выявляют развитие токсического гепатита или выраженной лейкопении.

М е т р и ф о н а т

МЕТРИФОНАТ (БИЛАРЦИЛ) - фосфорорганическое антихолинэстеразное средство, оказывает противогельминтное и инсектицидное действие. Особенно эффективен при мочеполовом шистосомозе.

При физиологических значениях рН метрифонат спонтанно преобра­ зуется в дихлорвос (2,2-дихлоровинилдиметилфосфат). Этот метаболит необратимо ингибирует изоферменты холинэстеразы. В экспериментах in vitro препарат подавляет Schistosoma haematobium и S. mansoni, блоки­ руя их холинэстеразы, но в клинике излечивает лишь инвазию, вызван­ ную S. haematobium. Возможно, в организме S. mansoni дихлорвос нейт­ рализуется восстановленным глутатионом в реакции, катализируемой спе­ цифической глутатион-в-трансферазой.

Метрифонат парализует взрослых гельминтов S. haematobium, что спо­ собствует их перемещению из венозного сплетения мочевого пузыря в артериолы легких. В легких паразиты инкапсулируются и погибают. Пре­ парат не убивает яйца шистосом, поэтому яйца удаляются с мочой не­ сколько месяцев после того, как взрослые гельминты исчезли.

Пик концентрации метрифоната и дихлорвоса в крови достигается спустя 1-2 ч после приема метрифоната внутрь. Период полуэлиминации обоих соединений - около 1,5 ч. Дихлорвос быстро гидролизуется арилэстеразами крови человека и тканей шистосом.

Метрифонат назначают внутрь в дозах 7,5-10 мг/кг 3 раза как альтер­ нативное празиквантелу средство терапии мочеполового шистосомоза. Второй курс лечения необходим через 2 нед. Метрифонат принимают с целью профилактики и массовой химиотерапии шистосомоза в эндемич­ ных регионах. Он особенно популярен в Африке.

В терапевтических дозах метрифонат быстро и полностью ингибирует холинэстеразы плазмы крови больных. Активность ферментов возвраща­ ется к норме только через несколько недель после окончания терапии. Активность ацетилхолинэстеразы эритроцитов снижается в меньшей сте­ пени, но восстанавливается медленнее. Несмотря на эти нарушения, мет­ рифонат хорошо переносится. Иногда он вызывает зависимые от дозы и обратимые головокружение, вялость, тошноту, спастическую боль в жи­ воте. Во время лечения метрифонатом и в последующие 48 ч запрещают­ ся контакт с инсектицидами группы ингибиторов холинэстераз и введе­ ние деполяризующих миорелаксантов. Метрифонат противопоказан при беременности, так как в эксперименте установлены его мутагенное дей­ ствие и способность нарушать сперматогенез.

О к с а м н и х и н

ОКСАМНИХИН (ВАНСИЛ, МАНСИЛ) - представитель недавно синте­ зированной группы производных 2-аминометилтетрагидрохинолина. Со­ единения этого класса эффективно подавляют шистосомы.

Оксамнихин оказывает избирательное губительное действие на Schistosoma mansoni, в наибольшей степени на мужские особи. Самцы гельминтов лучше, чем самки, поглощают препарат. К оксамнихину ус­ тойчивы S. haematobium и S. japonicum.

Оксамнихин обладает антихолинергическими свойствами, но механизм его действия связан с деструкцией ДНК гельминтов. Препарат превраща­ ется в организме S. mansoni в нестабильный фосфатный эфир, диссоции­ рующий с образованием свободных радикалов. Последние алкилируют жизненно важные биомакромолекулы, включая ДНК. Парализованные гельминты отрываются от терминальных венул брыжейки и перемещают­ ся в печень, где погибают. Выжившие самки прекращают откладывать яйца. Некоторые штаммы S. mansoni проявляют резистентность к оксам­ нихину, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Оксамнихин хорошо всасывается из кишечника, создавая пик концен­ трации в крови через 0,5-3 ч. Биодоступность колеблется от 50 до 70%. Присутствие пищи замедляет всасывание. Около 70% дозы оксамнихина выводится с мочой в виде фармакологически неактивных метаболитов. Период полуэлиминации - 2,5 ч.

Оксамнихин рассматривают как альтернативное празиквантелу сред­ ство терапии кишечного шистосомоза Мэнсона. В Бразилии взрослым боль­

ным назначают внутрь 15 мг/кг однократно, детям с массой тела до 30 кг - по 10 мг/кг с интервалом 2-8 ч. В Африке взрослые больные получают 15-60 мг/кг в течение 1-3 дней. Различия в схемах лечения обусловлены неодинаковой чувствительностью штаммов S. mansoni в разных географи­ ческих ареалах. Оксамнихин комбинируют с метрифонатом при смешан­ ных формах шистосомозов, вызванных S. mansoni и S. haematobium.

Побочное действие оксамнихина ограничивается головной болью, го­ ловокружением, сонливостью, эозинофилией, тошнотой, диареей, оран­ жевым окрашиванием мочи. У пациентов с заболеваниями печени воз­ можно небольшое преходящее повышение активности аминотрансфераз в крови. Редко появляются психические расстройства (галлюцинации, ам­ незия) и судороги. Оксамнихин с осторожностью, только в условиях ста­ ционара, назначают больным эпилепсией. Препарат противопоказан при беременности. В течение суток после приема оксамнихина запрещается заниматься деятельностью, требующей высокой скорости психических и двигательных реакций.

Глава 15 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Среди достижений медицинской науки за последние 2 десяти­ летия XX в. особое значение имеет внедрение эффективных химиотерапевтических средств для лечения ранее фатальных онколо­ гических заболеваний - лейкозов, лимфом, рака семенников. Адъювантная (вспомогательная) противоопухолевая терапия позволя­ ет улучшить прогноз у больных, перенесших хирургическую опе­ рацию по поводу рака молочных желез и толстого кишечника. Про­ тивоопухолевые средства в больших дозах назначают как основ­ ное мероприятие при саркомах мягких тканей, саркомах у детей, лимфомах и рецидиве рака молочных желез. К сожалению, проти­ воопухолевые препараты обладают малой широтой терапевтичес­ кого действия и вызывают опасные побочные эффекты. Они про­ тивопоказаны при беременности и грудном вскармливании.

Препараты, открытые в 1950-70-х годах, взаимодействуют с ДНК или ее предшественниками, в результате этого подавляют синтез генетического материала и вызывают необратимое повреждение ДНК. В последующие годы были созданы противоопухолевые сред­ ства, избирательно блокирующие митозы. Новые перспективы при онкологических заболеваниях открывают интерлейкин-2, 13-цис- ретиноевая кислота, моноклональные антитела. Механизмы дей­ ствия противоопухолевых средств представлены в табл. 15.1.

Многие противоопухолевые средства оказывают токсическое влияние только на делящиеся клетки и эффективны в определен­ ной фазе клеточного цикла (табл. 15.2). К таким препаратам более чувствительны опухоли с быстро делящимися клетками, слабее они воздействуют на медленно растущие опухоли (рак легких, тол­ стого кишечника). Побочные эффекты цитостатиков обусловлены нарушением пролиферации нормальных клеток в быстро обновля­ ющихся тканях (костный мозг, эпителий кишечника и кожи).

Поврежденные цитостатиками опухолевые клетки при перехо­ де из фазы Gt в фазу S подвергаются апоптозу (самопрограммиро­ ванная гибель), если в них нормально функционирует ген р53. При мутации этого /ена опухолевые клетки переходят в фазу S и про­ должают делиться. Опухоль становится резистентной к противо­ опухолевой химиотерапии. Другой универсальный механизм рези-

стентности - активация синтеза гликопротеина Р, удаляющего про­ тивоопухолевые препараты из клеток.

Для повышения эффективности противоопухолевой терапии необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• препараты назначают как можно раньше в дополнение к хи­ рургическому и лучевому лечению, так как на начальной стадии заболевания злокачественные опухоли более чувствительны к ци-

Таблица 15.2

Влияние противоопухолевых средств на фазы клеточного цикла

Примечание. Специфическое действие на фазы клеточного цикла не установлено у алкилирующих средств, противоопухолевых антибиотиков, прокарбазина.

тотоксическим воздействиям, а неистощенные больные легче пе­ реносят терапию;

•химиотерапевтические средства назначают в максимально пе­ реносимых дозах в виде интенсивного курса (дозовая интенсив­ ность является основным фактором, определяющим успех лече­ ния);

•добиваются уничтожения всех опухолевых клеток (известно, что опухоль массой 1 г содержит 10* клеток, а каждый цикл лече­ ния вызывает гибель 99% клеток);

•индивидуализируют химиотерапию с учетом возраста, функ­ ций печени и почек, резервов костномозгового кроветворения и других факторов риска;

•комбинируют препараты с различным механизмом действия, учитывая их токсичность (введение дополнительного препарата может значительно ухудшить здоровье пациента из-за усиления побочных эффектов);

•используют гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагаль- ный колониестимулирующие факторы для устранения лейкопении, возникающей при введении противоопухолевых средств в больших дозах;

•проводят коррекцию других побочных эффектов противоопу­ холевых средств (при гиперурикемии применяют аллопуринол, при

рвоте - селективные антагонисты 5-ЯГ3-рецепторов серотонина, при нейтропенической лихорадке - антибиотики широкого спектра).

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Боевое отравляющее вещество иприт [бис-(р-хлорэтил)-сульфид; горчичный газ] синтезировано в 1854 г., но только в 1887 г. было описано образование волдырей при его контакте с к о ж е й . В 1919 г. установили, что отравление ипритом характеризуется лей­ копенией, аплазией костного мозга, деструкцией лимфоидной ткани и появлением язв в желудочно-кишечном тракте.

Между Первой и Второй мировыми войнами во многих странах мира изучались химические и биологические свойства производ­ ных азотистого иприта (трихлорэтиламин; англ. - nitrogen mustard). A. Gilman, L. Goodman и Т. Dougherty открыли цитотоксическое влияние азотистого иприта на пересаженную мышам лимфосаркому. В 1942 г. начались его клинические испытания. Это стало на­ чалом эры современной химиотерапии злокачественных опухолей.

По химическому строению алкилирующие средства классифи­ цируют на собственно азотистые иприты, координационные соеди­ нения платины, этиленимины, алкилсульфонаты, производные нитрозомочевины, триазена и метилгидразина. В организме эти соединения приобретают выраженные электрофильные свойства.

На первом этапе активации азотистого иприта его боковая 2-хлорэтильная цепь подвергается внутримолекулярной циклиза­ ции с образованием высокореактивного этиленимония и освобож­ дением СГ. В этой реакции третичный амин становится четвертич­ ным аммониевым соединением, взаимодействующим с молекула­ ми клеток непосредственно или через этап превращения в карбо- ний-катион (рис. 15.1). Производные этиленимина имеют группу этиленимония в исходной молекуле.

В активной форме алкилирующие средства устанавливают ковалентные связи с нуклеофильными группами биомакромолекул - имидазолом, аминогруппой, фосфатом, гидроксилом, карбоксилом и сульфгидрильной группой. Так, производные нитрозомочевины связывают е-аминогруппу лизина, что сопровождается карбамоилированием белков.

Химиотерапевтическое и цитотоксическое действие обусловле­ но алкилированием азотистых оснований ДНК. Наибольшую чув-

Активация

Алкилирование ДНК

ДНК

ДНК

Рис. 15.1. Механизм действия алкилирующих средств

ствительность проявляет N7 гуанина, в меньшей степени реагиру­ ют 06 гуанина, N3 цитозина, Nj и Ы3аденина. Алкилированию под­ вергаются также остатки фосфорной кислоты и белки, связанные с ДНК.

Как известно, гуанин, присутствуя в молекуле ДНК в виде кетоиа, устанавливает водородную связь с комплементарным азотис­ тым основанием - цитозином. После алкилирования азота в поло­ жении 7 гуанин восстанавливается в енольную форму, связываю­ щую некомплементарный тимин в процессе репликации ДНК. При алкилировании раскрывается имидазольное кольцо гуанина с пос­ ледующей утратой этого азотистого основания (депуринизация).

Бифункциональные средства образуют 2 циклические электрофильные группы, поэтому атакуют гуанин и другие нуклеофильные основания в обеих цепочках ДНК. Это сопровождается проч­ ным связыванием цепочек ДНК между собой и с белками. Проти­

воопухолевое действие у бифункциональных препаратов более вы­ ражено, чем у монофункциональных средств. Они реже вызывают мутации и вторичный канцерогенез.

Алкилирующие агенты проявляют максимальную активность в фазах синтеза компонентов ДНК (G;) и репликации генома (S). Итогом их действия становятся нарушение репликации и образо­ вание дефектных молекул ДНК, быстро подвергающихся деграда­ ции. Препараты ускоряют апоптоз при условии нормальной функ­ ции гена р53.

Алкилирующие средства химически нестабильны, но степень их нестабильности значительно варьирует. Азотистый иприт (эмбихин) действует в течение нескольких минут. Напротив, хлорамбуцил устойчив и пригоден для приема внутрь. Большинство ал­ килирующих средств активируется в печени при участии цитохро­ ма Р-450.

Главным фармакологическим эффектом алкилирующих средств является нарушение клеточной пролиферации в опухолевой тка­ ни. Однако из-за недостаточной избирательности действия они нарушают митозы в костном мозге, кишечнике и других быстро обновляющихся тканях. Некоторые алкилирующие средства так­ же повреждают ткани с низкой интенсивностью митозов - печень, почки, зрелые лимфоциты.

Алкилирующие средства могут не вызывать гибель клеток, если ферменты успевают восстановить структуру ДНК до начала кле­ точного деления. Репарация ДНК объясняет устойчивость тканей с медленной пролиферацией и развитие резистентности. Деалкилирование N7 гуанина и N3 аденина катализирует 3-метиладенин- ДНК-гликозилаза, 06 гуанина освобождается под влиянием гуанин- Ов-алкилтрансферазы.

Азотистый иприт поступает в клетки активным транспортом, используя систему захвата холина. Структурный аналог фенилаланина - мелфалан проникает в клетки при участии переносчиков лейцина и других нейтральных аминокислот. Производные нитро­ зомочевины как вещества с высокой липофильностью преодолева­ ют мембраны пассивной диффузией, проходят через гематоэнцефалический барьер.

К алкилирующим средствам возникает приобретенная резистен­

•повышается синтез глутатиона и других нуклеофильных ве­ ществ, конкурирующих с азотистыми основаниями ДНК в реакци­ ях алкилирования;

•возрастает скорость репарации ДНК;

•ускоряется инактивация препаратов.

Вэксперименте для преодоления резистентности используют блокаторы ферментов репарации ДНК, средства, истощающие ре­ сурсы глутатиона, а также кислоту этакриновую, которая препят­ ствует связыванию алкилирующих средств с глутатионом. В кли­ нике эффективность этих мероприятий не доказана.

Алкилирующие средства дозозависимо повреждают костный мозг

ив меньшей степени - эпителий кишечника. Азотистый иприт (эмбихин), мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфан и ифосфамид вы­ зывают острую миелосупрессию с максимальным снижением ко­ личества гранулоцитов в периферической крови на 6-10-й дни те­ рапии и восстановлением через 14-21 день. Циклофосфан слабее других препаратов уменьшает содержание тромбоцитов в крови. Бусульфан, угнетая митозы стволовых клеток, вызывает миело­ супрессию в течение нескольких месяцев. Его применяют для под­ готовки больных к аллогенной трансплантации костного мозга. При терапии кармустином и другими производными хлорэтилнитрозомочевины количество гранулоцитов и тромбоцитов в крови умень­ шается медленно (пик - через 4-6 нед) и сохраняется на низком уровне длительно после отмены препаратов. Под влиянием алки­ лирующих средств обратимо угнетается клеточный и гуморальный иммунитет, что находит применение при аутоиммунных заболева­ ниях.

Алкилирующие средства в высоких дозах вызывают образова­ ние язв на слизистой оболочке полости рта, в желудке и кишечни­ ке. В тяжелых случаях язвы осложняются сепсисом. Меньше ос­ тальных препаратов ульцерогенным эффектом обладают мелфалан и тиотепа.

Токсическое влияние алкилирующих средств на другие органы встречается реже, но оно может быть необратимым и сопровож­ даться летальным исходом. При проведении противоопухолевой химиотерапии известны случаи фиброза и гипоплазии легких, окклюзии вен печени, почечной недостаточности. Метаболит ифосфамида хлорацетальдегид, проявляя нейротоксичность, может

вызывать спутанность сознания, генерализованные судороги, па­ раличи и кому. Циклофосфан и ифосфамид образуют акролеин, обладающий нефротоксическим эффектом и повреждающий мочевыводящие пути с развитием геморрагического цистита. Для ос­ лабления этого нежелательного действия назначают донатор тиоловых групп 2-меркаптоэтансульфонат (месна, уромитексан), конъюгирующий с акролеином в моче. 2-Меркаптоэтансульфонат вво­ дят за 14-30 мин до цитостатика в дозе, превышающей дозу после­ днего в 10 раз.

Среди других побочных эффектов алкилирующих средств - фле­ бит при повторном введении в вену, образование волдырей на коже, алопеция (облысение), аменорея, азооспермия или олигоспермия (отсутствие или снижение числа сперматозоидов). У 5% пациен­ тов, получающих многолетнюю химиотерапию, возникают лейкоз и другие вторичные злокачественные опухоли вследствие повреж­ дения 5-й или 7-й хромосомы. Наиболее опасны мелфалан и прокарбазин, реже канцерогенез вызывает циклофосфан. Побочные эффекты алкилирующих средств представлены в табл. 15.3.

Первым алкилирующим средством, вошедшим в медицинскую практику, был азотистый иприт. Его современное международное непатентованное название - МЕХЛОРЭТАМИН, традиционное российское название - ЭМБИХИН .

Эмбихин быстро связывается с водой и нуклеофильными молекулами клеток, поэтому уже через короткое время после инъекции в вену не оп­ ределяется в крови в виде исходного соединения. Препарат сохранил значе-

Таблица 15.3

Побочные эффекты алкилирующих средств

ние для терапии лимфогранулематоза в режиме МОРР [мехлорэтамин, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон]. Эмбихин вливают в вену в виде болюса в дозе 6 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого цикла комбини­ рованной химиотерапии, проводимого в течение 28 дней. При злокаче­ ственном выпоте в плевральной полости эмбихин вводят внутриплеврально в дозах 0,2-0,4 мг/кг.

Побочное действие эмбихина характеризуется тошнотой, рвотой, сле­ зотечением, лейкопенией, тромбоцитопенией, нарушением репродуктив­ ной функции у мужчин и женщин. Эмбихин, как и остальные алкилиру­ ющие средства, нарушает развитие плода.

При попадании эмбихина во внесосудистое пространство возникает болезненное уплотнение коричневого цвета, которое длительно не расса­ сывается. Пораженный участок обкалывают изотоническим раствором натрия тиосульфата (1/6 М), на 6-12 ч накладывают пузырь со льдом. Ион тиосульфата связывает эмбихин в неактивный комплекс. При быст­ ром вливании эмбихина в вену возможно развитие тромбофлебита.

Ц И К Л О Ф О С Ф А Н (ЦИКЛОФОСФАМИД) является наиболее широко назначаемым алкилирующим средством, так как на фоне высокой противоопухолевой эффективности не обладает раздража­ ющим действием, редко вызывает тромбоцитопению и нейроток­ сические осложнения, хотя при терапии могут возникать алопе­ ция, тошнота и рвота.

Циклофосфан хорошо всасывается при приеме внутрь (биодос­ тупность - 75%). В печени он превращается при участии цитохро­ ма Р-450 2В в активный метаболит 4-гидроксициклофосфамид, образующий нециклический таутомер - альдофосфамид. Эти веще­ ства доставляются кровотоком в опухолевые клетки, где альдо­ фосфамид спонтанно образует акролеин и алкилирующий радикал фосфорамида. Фосфорамид оказывает цитотоксическое действие на опухоль, акролеин может вызывать геморрагический цистит. Вто­ рой путь биотрансформации 4-гидроксициклофосфамида сопровож­ дается продукцией неактивных метаболитов: в печени и опухоли он окисляется альдегиддегидрогеназой в альдегидную форму, а также образует 4-кетоциклофосфамид и нециклический карбоксифосфамид (рис. 15.2).

Несмотря на участие цитохрома Р-450 в активации циклофосфана, индукторы микросомального окисления не изменяют его фар­ макологические эффекты. 5-25% дозы циклофосфана выводится с мочой в неизмененном виде, остальное количество - в виде метабо-

Рис. 15.2. Метаболизм циклофосфана

литов (акролеин, хлоруксусная кислота). Период полуэлиминации - 7 ч.

Циклофосфан принимают внутрь и вводят в вену. Его дозы зна­ чительно варьируют в различных протоколах клинический иссле­ дований. При опухолевых заболеваниях, проявляющих высокую чувствительность к препарату, - лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, хроническом лимфобластном и миелобластном лей­ козе назначают внутрь 100 мг/мм2 в виде монотерапии. При раке внутренних органов вливают в вену 500 мг/мм2 совместно с други­ ми противоопухолевыми средствами. Для выбора дозы ориентиру­ ются на число лейкоцитов в крови. Необходимо поддерживать этот показатель на уровне 2500-4000 клеток/мм3. Лечение циклофосфаном проводят в виде интенсивных повторных курсов. Наиболь-

ший терапевтический эффект наблюдается при миеломной болез­ ни, хроническом лимфобластном и миелобластном лейкозах, раке легких, молочных желез, яичников и шейки матки, а также при нейробластоме, ретинобластоме и других злокачественных опухо­ лях у детей.

Циклофосфан применяют как иммунодепрессант при гранулематозе Вегенера, ревматоидном артрите, нефротическом синдро­ ме, для профилактики отторжения трансплантата при пересадке органов.

При терапии циклофосфаном больные могут жаловаться на тош­ ноту, рвоту, кратковременное головокружение, повреждение ног­ тей, гиперпигментацию кожи. Изредка возникают миелосупрессия, фиброз легких, синдром неадекватной секреции антидиурегического гормона. У 5-10% пациентов развивается асептический геморрагический цистит, грозящий трансформацией в рак мочево­ го пузыря. Циклофосфан вызывает также аменорею, олигоспермию, фиброз яичников и семенников, оказывает выраженное тера­ тогенное действие (пороки сердца, грыжи, отсутствие пальцев).

ЦИСПЛАТИН (ПЛАТИДИАМ) и КАРБОПЛАТИН (ЦИКЛОПЛАТИН) являются координационными соединениями платины. Их цитотоксическое действие было открыто в 1965 г. S. Rosenberg. Препараты платины обладают широким противоопухолевым спек­ тром, особенно эффективны при злокачественных опухолях эпите­ лиального происхождения.

Цисплатин представл'яет собой неорганический водораствори­ мый комплекс, содержащий платину (чис-диаминдихлорплатина). У карбоплатина платина встроена в органическую молекулу.

Цисплатин поступает в клетки пассивной диффузией. Его ато­ мы хлора отщепляются при взаимодействии с тиолами или други­ ми нуклеофильными молекулами. Это придает препарату положи­ тельный заряд, позволяющий взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами и белками. Карбоплатин активируется медленнее, чем цисплатин.

Активные интермедиаты препаратов платины алкилируют N7 гуанина. В фазе S клеточного цикла они соединяют молекулы гу­ анина в одной цепочке ДНК и встраиваются между гуанином и аденином двух цепочек. В результате нарушаются репликация и транскрипция ДНК, появляются ее разрывы. Успех химиотерапии

зависит от количества циркулирующих лейкоцитов, в которых образовались стабильные комплексы платины с ДНК.

Механизмы резистентности опухолей к препаратам платины объясняют их инактивацией при участии сульфгидрильных групп глутатиона и металлотионеина, а также ферментативной заменой алкилированного гуанина неповрежденным.

Цисплатин при введении в вену в течение 25-50 мин поступает в почки, печень, тонкий кишечник, семенники. 90% дозы ковалентно связывается с белками крови. Препарат не проникает че­ рез гематоэнцефалический барьер. Выводится в неизмененном виде почками: 25% - за первые сутки, 45% - в течение 5 дней. Период полуэлиминации - 24 ч и более.

Цисплатин в комбинации с блеомицином, этопозидом и винбластином вызывает ремиссию у 85% больных запущенным раком семенников, совместно с паклитакселом, циклофосфаном или доксорубицином эффективен при раке яичников. Цисплатин приме­ няют также при раке мочевого пузыря, эндометрия, мелкоклеточ­ ном раке легких, опухолях головы и шеи, новообразованиях у де­ тей. Препарат вводят в вену в суточной дозе 20 мг/м2 в течение 5 дней или в дозе 100 мг/м2 1 раз в 4 нед. При тяжелом раке яични­ ков назначают 40 мг/м2 ежедневно 5 дней подряд. Дозу цисплатина растворяют в физиологических растворах глюкозы или натрия хлорида, длительность инфузии составляет 6-8 ч. Используют иглы, не содержащие алюминия, так как этот металл инактивирует цис­ платин. Для ослабления нефротоксических осложнений рекомен­ дуется перед инъекцией цисплатина вводить в вену 1-2 л физиоло­ гического раствора натрия хлорида.

Достоинством цисплатина является слабое влияние на крове­ творение в костном мозге. Однако он может вызывать некроз по­ чечных канальцев, гиперурикемию, гемолитическую анемию, па­ тологию сердца, периферическую нейропатию, судороги, шум в ушах, нарушение восприятия высоких звуков. Почти все пациен­ ты, получающие цисплатин, страдают от тошноты и рвоты (необ­ ходимо назначение ондансетрона или глюкокортикоидов в высо­ ких дозах). У 15-20% больных в крови снижается содержание ионов калия, кальция и магния. Через несколько минут после инъекции цисплатина может развиться анафилактическая реакция - отек лица, бронхоспазм, тахикардия, падение артериального давления.

Для снижения токсичности цисплатина рационально использовать тиолы (амифостин).

Карбоплатин мало связывается с белками крови, поэтому быст­ ро, в течение 2-6 ч выводится почками. Напротив, свободная пла­ тина этого препарата образует необратимую связь с белками, что удлиняет ее период полуэлиминации до 5 дней. Карбоплатин от­ личается от цисплатина меньшей нейро-, ото- и нефротоксичностью, реже вызывает тошноту и рвоту, хотя при его применении наблюдается выраженная тромбоцитопения. Препарат назначают больным злокачественными опухолями, которые не переносят цис­ платин, а также при рецидивах рака яичников. Вводят в вену мед­ ленно в дозе 360 мг/м2 1 раз в 28 дней.

Сведения о других алкилирующих средствах приведены в табл. 15.4.

Алкилирующие средства противопоказаны при гиперчувстви­ тельности, тяжелых заболеваниях печени, почек, гипоплазии кос­ тного мозга, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, истощении. Особая осторожность требуется при применении алкилирующих средств на фоне сердечной недостаточности, эпилепсии, ветряной оспы, герпеса и других инфекций.

X

р»

а

о

о

и

tкао- Ч S

а4) I 1 1

а

5 ю

2r~

*5

°5

ОСО

f t