Антибиотики — Венгеровский

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Противоопухолевые средства группы антиметаболитов включа­ ют антагонисты фолиевой кислоты, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Антагонисты фолиевой кислоты

Антифолиевые средства занимают особое место в онкологичес­ кой химиотерапии, так как вызывают быструю, хотя и кратковре­ менную ремиссию при остром лимфобластном лейкозе, проявляют высокую эффективность при хорионкарциноме, нейролейкозе и остеосаркоме. Их применяют в качестве иммунодепрессантов при псориазе, дерматомиозите, ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера, болезни Крона, аллогенной пересадке костного мозга и трансплантации внутренних органов.

Основной антифолиевый препарат - ингибитор дигидрофолатредуктазы МЕТОТРЕКСАТ (МЕТОТРЕКСАТ НАТРИЯ, АМЕТОПТЕРИН; НЕКСАТ, ФОЛЕКС). В эксперименте доказана противо­ опухолевая активность ингибитора тимидилатсинтетазы - 10-про- паргил-5,8-дидеазофолата, ингибитора глицинамид рибонуклеотидтрансформилазы - 5,8-дидеазотетрагидрофолата.

В организме человека восстановленная форма фолиевой (дигидрофолиевой) кислоты - тетрагидрофолат (ТГФ) играет роль акцеп­ тора одноуглеродных остатков. Они присоединяются к азоту в по­ ложениях 5 и 10 птеридина или образуют мостик между этими атомами азота с появлением нового пятичленного кольца. В ре­ зультате ТГФ участвует в реакциях метаболизма азотистых осно­ ваний (рис. 15.3):

•превращении 2'-дезоксиуридилата в специфический компо­ нент ДНК - тимидилат (тимидилатсинтетаза катализирует перенос метилена от 5,10-метиленТГФ на дезоксиуридилат, при этом 5,10метиленТГФ окисляется в дигидрофолат);

•включении атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глицинамид рибонуклеотид присоединяет группу -СН- от 5,10-ме- тенилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группу -СНО от 10-формилТГФ).

Вклетках метотрексат присоединяет 6 остатков глутаминовой кислоты. Полиглутаматы метотрексата плохо проникают через

мембраны, поэтому длительно задерживаются в опухолевой тка­ ни.

Метотрексат обладает высоким аффинитетом к дигидрофолатредуктазе (Kt ~ 0,01-2 нМ). Блокируя этот фермент, он подавляет восстановление дигидрофолата в ТГФ, что сопровождается умень­ шением содержания коферментных форм ТГФ и накоплением ди­ гидрофолата. Итогом становится торможение синтеза тимидилата и пуринов с последующим нарушением репликации ДНК и РНК (см. рис. 15.3).

Метотрексат оказывает цитотоксическое действие в фазе S кле­ точного цикла, наиболее активен в логарифмической фазе роста клеток, нарушает пролиферацию не только опухолей, но и клеток костного мозга и эпителия кишечника.

Механизмы резистентности к метотрексату следующие:

Рис. 15.3. Механизм действия метотрексата:

ДГФ - дигидрофолат, ТГФ - тетрагидрофолат, УМФ - уридинмонофосфат, ТМФ - тимидинмонофосфат

•образуется дигидрофолатредуктаза с низким аффинитетом к ингибитору;

•повышается синтез дигидрофолатредуктазы за счет гиперэкс­ прессии генов, кодирующих этот фермент;

• снижается образование полиглутаматов метотрексата;

• падает активность тимидилатсинтетазы.

Метотрексат в дозах 25 мг/м! и меньше полностью всасывается из ки­ шечника (биодоступность - 60%). При приеме препарата в больших дозах всасывание ухудшается, что потребует перехода на внутривенные инфузии. После вливания метотрексата в вену наблюдается трехфазная элими­ нация. Сначала он подвергается перераспределению, во второй фазе быс­ тро удаляется почками (период полуэлиминации - 2-3 ч). В заключитель­ ной фазе продолжается экскреция метотрексата с мочой (период полуэли­ минации - 8-10 ч).

Метотрексат медленно поступает в плевральную и перитонеальную полости, где при наличии плеврального выпота или асцита накапливает­ ся, длительно сохраняясь в активной форме. Концентрация в централь­ ной нервной системе составляет 3% от концентрации в крови. Связь ме­ тотрексата с белками крови - 50%, его вытесняют сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклин, левомицетин и дифенин.

50-90% дозы метотрексата выводится почками в неизмененном виде за 48 ч (максимально - в первые 8-12 ч). Препарат фильтруется в клубоч­ ках и удаляется канальцевой секрецией, используя переносчики органи­ ческих кислот. Побочные эффекты метотрексата усиливаются при одно­ временном назначении нестероидных противовоспалительных средств, ухудшающих почечный кровоток; органических кислот (пиперациллин), потенциально нефротоксических препаратов (цисплатин). Метаболит 7- гидроксиметотрексат обладает нефротоксичностью. Полиглутаматы ме­ тотрексата сохраняются в почках в течение недель, в печени - на протя­ жении месяцев, участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Метотрексат рассматривают как препарат выбора при следую­ щих заболеваниях:

• острый лимфобластный лейкоз (внутрь 30 мг 2 раза в неделю, при интенсивной терапии - 20-25 мг ежедневно в течение 5 дней с интервалами между курсами 2-3 нед; в вену капельно 1-2 раза в неделю: взрослым - 10-30 мг, детям в возрасте до 7 лет - 3-5 мг, от 7 до 14 лет - 5-15 мг);

• менингит при лейкозе или лимфоме (в спинномозговой канал 12 мг с интервалами 3-4 дня или в желудочки мозга 1 мг через 1224 ч);

•хорионкарцинома матки (внутрь 50 мг 1 раз в неделю, интер­ вал между курсами - 1 мес, в вену 20 мг ежедневно в течение 5 дней, проводят 2-4 курса терапии с интервалами 2-4 нед);

•остеосаркома, грибовидный микоз, неходжкинские лимфомы

(в вену от 250 мг до 7,5 мг/м2, длительность инфузий - 6-72 ч);

•тяжелая форма псориаза (внутрь 2,5 мг в сутки в течение 5 дней с перерывом на 2 дня или в вену 10-25 мг 1 раз в неделю);

•ревматоидный артрит (внутрь 5-15 мг 1 раз в неделю, курс лечения - 18 мес).

Кроме того, метотрексат назначают при злокачественных опу­ холях головы, шеи, молочных желез, яичников, мочевого пузыря.

Для коррекции токсического действия на костный мозг метот­

рексата, примененного в большой дозе, вводят в вену или мышцы кальция фолинат (М5-формилТТФ, лейковорин, фолиниевая кис­ лота, цитроворум-фактор).

Недостаточная избирательность действия метотрексата на опу­ холевые клетки сопровождается развитием побочных эффектов. Препарат вызывает тромбоцитопению и лейкопению, которые мо­ гут осложняться угрожающим жизни кровотечением и присоеди­ нением тяжелых инфекций. Кроветворение восстанавливается спу­ стя 2 нед после окончания терапии, если у больного не нарушена функция почек. Метотрексат может вызывать алопецию, дерма­ тит, интерстициальную пневмонию, расстройства репродуктивной функции, поражение почек, тератогенный эффект. При длитель­ ном назначении метотрексата внутрь больным псориазом и ревма­ тоидным артритом создается опасность портального цирроза пече­ ни. Введение метотрексата в спинномозговой канал рискованно изза развития менингеальных симптомов, судорог и комы с леталь­ ным исходом.

Метотрексат противопоказан при гиперчувствительности, иммунодефицитных состояниях, анемии, лейкопении, тромбоцитопении, заболеваниях печени.

Аналоги пиримидиновых оснований

Аналоги пиримидина нарушают синтез пиримидиновых нуклеотидов и конкурируют с этими естественными метаболитами в про­ цессе репликации нуклеиновых кислот. Аналоги дезоксицитидина и тимидина ингибируют синтез ДНК, аналоги урацила наруша­ ют функции РНК, процессинг и синтез тимидилата для ДНК. Сред­ ства этой группы применяются для терапии злокачественных опу­ холей, псориаза, грибковых заболеваний и инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами.

Наиболее изучен механизм действия галогенпроизводных пи­ римидина (5-фторурацил, фторафур, флоксуридин). ФТОРАФУР (ТЕГАФУР) превращается во фторурацил. ФТОРУРАЦИЛ (ФЛУОРОУРАЦИЛ) и ФЛОКСУРИДИН активируются последователь­ но в реакциях рибозилирования и фосфорилирования с образова­ нием нуклеотида - 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфата. Этот метаболит образует ковалентно связанный тройной комплекс с гимидилатсинтетазой и ее кофактором - 5,10-метиленТГФ. Блока­ да фермента препятствует синтезу тимидинтрифосфата - специфи­ ческого нуклеотида ДНК.

5-Фтор-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфат и 2'-дезоксиуридин-5'- трифосфат включаются в ДНК вместо тимидинтрифосфата с после­ дующей деструкцией этой нуклеиновой кислоты. 5-Фтор-2'-дезок- сиуридин-5'-трифосфат встраивается также в РНК, нарушая ее процессинг и функции (рис. 15.4).

Фторурацил превращается во фторуридин при участии уридинфосфорилазы, затем уридинкиназа фосфорилирует фторуридин с образованием 5-фторуридин-5'-монофосфата. По альтернативному механизму 5'-фтору- ридин-5'-монофосфат синтезируется в результате присоединения к фторуридину 5-фосфорибозил-1-пирофосфата ферментом фосфорибозилтрансферазой. 5-Фторуридин-5'-дифосфат восстанавливается рибонуклеотидредукгазой в 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-дифосфат. Фторурацил может непос­ редственно превращаться в 5-фтордезоксиуридин ферментом тимидилатфосфорилазой, затем тимидинкиназа катализирует образование 5-фтор- 2'-дезоксиуридин-5'-монофосфата (рис. 15.4).

Флоксуридин (фтордезоксиуридин) превращается в 5-фтор-2'-дезокси- уридин-5'-монофосфат в реакции, катализируемой тимидинкиназой.

Резистентность опухолей к цитотоксическому влиянию анало­ гов пиримидина формируется в результате:

• ингибирования ферментов, активирующих фторурацил;

I

"3

§ &&

Ол S " CD s

•©••А-J Я« i О2 ft n = 0

оi 5 а)

a

4

о

•е-

о

a

«

fa «а

§f

e i.

«g

£" s

оe

s .

св Ё

и

I t

S*

«a

СГ &

я 2

•торможения включения фторурацила в РНК;

•экспрессии генов, кодирующих синтез тимидилатсинтетазы;

•изменения композиции активного центра тимидилатсинтета­

зы;

• снижения концентрации 5,10-метиленТТФ.

Фторурацил и флоксуридин вводят в вену, фторафур можно принимать внутрь, хотя он подвергается пресистемной элимина­ ции. В печени флоксуридин под влиянием тимидинили дезоксиуридинфосфорилазы превращается во фторурацил, фторафур гидролизуется с образованием фторурацила. Последний инактивируется в реакции восстановления пиримидинового кольца при учас­ тии дигидропиримидиндегидрогеназы. Наследственный дефект это­ го фермента характеризуется повышением токсичности фторура­ цила. Продукт восстановления - 5-фтор-5,6-дигидроурацил преоб­ разуется в а-фтор-Р-аланин.

Период полулиминации фторурацила после введения в вену со­ ставляет 10-20 мин. 5-10% дозы выводится почками в неизменен­ ном виде в течение 24 ч.

Фторурацил оказывает лечебное действие у 10-30% пациентов с метастазами злокачественных опухолей в грудной клетке и же­ лудочно-кишечном тракте. Лучшие результаты получают при те­ рапии рака полости рта, глотки, печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря, яичников, шейки матки, предстательной желе­ зы. Препарат вливают в вену в виде болюса или капельно в суточ­ ной дозе 15 мг/кг ежедневно до появления лейкопении. После восстановления количества лейкоцитов до 3000-4000/м2 вводят 12 мг/кг в сутки 3 дня подряд, затем - 6 мг/кг в 5-й, 7-й и 9-й дни, после этого курса - 5-10 мг/кг 1 раз в неделю.

Фторафур эффективен при гепатоцеллюлярном раке, метаста­ зах злокачественных опухолей в печень, раке мочевого пузыря, молочных желез, яичников, матки, предстательной железы. Его назначают внутрь в дозах 25-30 мг/кг в 2-4 приема курсом про­ должительностью не более 2 нед, а также вводят в вену, исполь­ зуя различные схемы: 10-15 мг/кг в сутки в течение 3-5 дней с интервалом 4 нед; 15 мг/кг в сутки 1 раз в неделю (8-10 доз); 1 мг/м2 в сутки в виде капельной инфузии на протяжении 96-120 ч. При кожной лимфоме и диффузном нейродермите мазь фторафура (2-4 г) наносят на кожу 2 раза в сутки в течение 3-4 мес.

Флоксуридин первоначально был предложен как препарат для вливания в печеночную артерию пациентам с метастатической кар­ циномой толстого кишечника (курс терапии - 14-21 день). Внутриартериальные инъекции позволяют снизить системную токсичность, но появляется риск развития билиарного цирроза. Флоксуридин вводят также в артерии при злокачественных опухолях головы и шеи.

Фторурацил комбинируют с циклофосфаном, метотрексатом (рак молочных желез), цисплатином (рак головы, шеи, яичников), каль­ ция фолинатом, левамизолом, интерфероном (рак толстого кишеч­ ника).

Фторурацил и другие аналоги пиримидина могут вызывать тош­ ноту, рвоту, стоматит, диарею, язвы желудка и кишечника. У 5% больных ульцерогенное действие сопровождается профузной диа­ реей, шоком и смертью. Типичный побочный эффект средств этой группы - миелосупрессия с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Максимальное снижение числа лейкоцитов насту­ пает через 9-14 дней после первой инъекции. При длительной те­ рапии возникают также алопеция, повреждение ногтей, дерматит, гиперпигментация и атрофия кожи, инфаркт миокарда, нейроток­ сические осложнения.

ЦИТАРАБИН (ЦИТОЗИНАРАБИНОЗИД, ЦИТОЗАР; 1-р-D-арабино- фуранозилцитозин) представляет собой аналог 2'-дезоксицитидина с 2'-гидроксилом в трокс-положении к З'-гидроксилу арабинозы. 2'-Гид- роксил препятствует ротации пиримидинового основания вокруг нуклеозидной связи.

Цитарабин активируется, образуя нуклеотид-5'-монофосфат под влия­ нием дезоксицитидинкиназы. Затем 5'-монофосфат последовательно пре­ вращается в дифосфат и трифосфат ферментами группы нуклеотидкиназ. Цитозин-арабинозидтрифосфат включается в растущую цепь ДНК, что нарушает ее дальнейшее удлинение и вызывает фрагментацию. Встраива­ ние 5 молекул цитозин-арабинозидтрифосфата на каждые 10* азотистых оснований тормозит репликацию ДНК на 50%. Максимальное цитотокси­ ческое действие цитарабина проявляется в фазе S клеточного цикла. Оп­ тимальный интервал между его введениями составляет 8-12 ч. Это обес­ печивает поддержание терапевтической концентрации активного метабо­ лита в течение 1 клеточного цикла.

Цитарабин стимулирует дифференцировку опухолевых клеток. Такой механизм объясняет способность препарата в малой дозе вызывать ремис­ сию при остром миелобластном лейкозе.

Механизмы резистентности опухолей к цитарабину обусловлены сни­ жением его транспорта через клеточную мембрану; уменьшением функ­ ции фермента активации - дезоксицитидинкиназы; ростом активности цитидиндезаминазы, превращающей цитарабин в арабинозилурацил, ли­ шенный цитотоксических свойств; интенсивной продукцией конкурент­ ного антагониста - дезоксицитидинтрифосфата.

При приеме внутрь всего 20% дозы цитарабина поступает в кровоток. Препарат вводят в вену. Связь с белками крови - 15%, около 10% дозы выводится почками в неизмененном виде за 12-24 ч, остальное количе­ ство покидает организм в виде неактивного дезаминированного метаболи­ та - арабинозилурацила. Элиминация включает быструю фазу перерасп­ ределения (10 мин) и фазу медленной экскреции (2,5 ч). Цитарабин про­ никает в центральную нервную систему (больше при постоянной внутри­ венной инфузии). При введении в спинномозговой канал длительно за­ держивается в мозговой ткани (период полуэлиминации - 2 ч).

При остром миелобластном лейкозе цитарабин назначают согласно стан­ дартным схемам: 1) быстро вливают в вену 100-200 мг/м! каждые 12 ч в течение 5-7 дней; 2) проводят непрерывную инфузию 100-200 мг/м! на протяжении суток курсом 5-7 дней. Для поддерживающей терапии вво­ дят под кожу 1 мг/кг 1 раз в неделю или через неделю. При нейролейкозе цитарабин вводят в спинномозговой канал в дозе 30 мг/мг 1 раз в 4 дня в течение 2 нед.

Цитарабин может вызывать тяжелые лейкопению, тромбоцитопению, макроцитарную анемию. Другие проявления нежелательного действия - гастроинтестинальные нарушения, стоматит, конъюнктивит, обратимая патология печени, интерстициальная пневмония, дерматит. При инъек­ ции цитарабина в спинномозговой канал возможно развитие судорог.

Аналоги пиримидина противопоказаны при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, кровотечении, системных инфек­ циях, язвенной болезни, заболеваниях печени и почек.

Аналоги пуриновых оснований

Аналоги пуриновых оснований впервые были исследованы Hitchings в 1942 г. С тех пор в медицинскую практику вошли многие представители этой группы - противоопухолевые (меркаптопурин, тиогуанин), иммунодепрессивные (азатиоприн), противо­ вирусные (ацикловир, ганцикловир, видарабин, зидовудин), противоподагрические (аллопуринол) средства.

МЕРКАПТОПУРИН (ПУРИНЕТОЛ) и ТИОГУАНИН представ­ ляют собой соответственно гипоксантин и гуанин, у которых оксогруппа в положении 6 пуринового кольца замещена на серу.

Активный метаболит меркаптопурина - 6-тиоинозин-5'-фосфат на­ рушает ключевые реакции синтеза аденин- и гуаниннуклеотидов - превращение инозината (инозинмонофосфат) в аденилосукцинат и в дальнейшем - в аденозин-5'-фосфат, а также окисление инозинага в ксантилат при участии инозинатдегидрогеназы. Меркаптопурин в виде тиогуанин-дезоксирибонуклеотида включается в ДНК.

Активная форма тиогуанина - 6-тиогуанозин-5'-трифосфат встра­ ивается в нуклеиновые кислоты; необратимо блокирует инозинатдегидрогеназу, нарушает продукцию мембранных гликопротеинов.

Монофосфаты тиоинозина и тиогуанозина как «ложные» мета­ болиты блокируют по принципу отрицательной обратной связи важный этап синтеза пуринов - образование рибозамин-5-фосфата.

Резистентность к пуриновым антиметаболитам возникает вслед­ ствие снижения активности фермента их фосфорилирования - ги- поксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, роста активности щелочной фосфатазы, ускоренной биотрансформации препаратов в метаболически инертные метаболиты.

Как известно, нуклеозидкиназа клеток превращает аденозин и 2'-де- зоксирибонуклеозиды гуанина, гипоксантина, аденина в соответствующие 5'-монофосфаты, но не катализирует фосфорилирование инозина, гуанозина, 2'-дезоксиинозина и 2'-дезоксигуанозина. Последние вначале фосфорилируются при участии пуриннуклеозидфосфорилазы, затем преобра­ зуются в рибонуклеозид-5'-монофосфаты гипоксантин-гуанин-фосфорибо- зилтрансферазой. Данный фермент активирует также меркаптопурин с образованием 6-тиоинозин-5'-фосфата и превращает тиогуанин в 6-тиогу- анозин-5'-фосфат. Метаболит меркаптопурина не является субстратом для гуанилилкиназы, поэтому не переходит в дифосфат. 6-Тиогуанозин-5'- фосфат медленно превращается в 6-тиогуанозин-5'-трифосфат.

При приеме внутрь биодоступность меркаптопурина колеблется от 5 до 37% вследствие пресистемной элиминации. Для рационального дози­ рования обязательно определяют концентрацию препарата в крови. Пе­ риод полуэлиминации меркаптопурина составляет всего 50 мин. Он пере­ распределяется в клетки, выводится в неизмененном виде почками, быс­ тро метаболизируется в печени. Основной путь биотрансформации - мети­ лирование сульфгидрильной группы под влиянием тиопуринметилтрансферазы. 15% жителей Великобритании имеют наследственный дефект этого фермента. Меркаптопурин также подвергается десульфированию (с мо­ чой выводится неорганическая сера) или окисляется ксантиноксидазой в неактивную 6-тиоуровую кислоту. Токсичность меркаптопурина значи­ тельно повышается при совместном назначении с ингибитором ксантиноксидазы - аллопуринолом.

Тиогуанин плохо всасывается из кишечника, его концентрация в кро­

ви может отличаться у разных больных в 10 раз. Препарат метилируется и в меньшей степени - дезаминируется и десульфируется в печени. Про­ дукты биотрансформации - 2-амино-6-метилтиопурин, 6-тиоуровая кис­ лота и неорганическая сера выводятся почками. Токсичность тиогуанина не возрастает при совместном приеме с аллопуринолом.

Меркаптопурин и тиогуанин принимают внутрь для лечения острого лейкоза у взрослых и детей, истинной полицитемии, бо­ лезни Крона. При хроническом миелобластном лейкозе меркапто­ пурин и тиогуанин необходимы для индукции ремиссии и поддер­ живающей терапии после развития эффекта цитарабина и других противоопухолевых средств.

Стартовая доза меркаптопурина составляет 2,5 мг/кг в сутки, после улучшения гематологических показателей дозу снижают до поддерживающей - 1,5-2 мг/кг. Если в течение 4 нед терапии не наступает ремиссия, дозу увеличивают до 5 мг/кг. Тиогуанин на­ значают в дозе 2 мг/кг с возможным ее повышением до 3 мг/кг.

Меркаптопурин при длительном приеме может вызывать лей­ копению, тромбоцитопению и анемию. У 25% пациентов терапия меркаптопурином сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, хотя стоматит и диарея возникают редко. Опасным побочным эф­ фектом является желтуха, свидетельствующая о холестазе и не­ крозе печени. Меркаптопурин, повышая освобождение пуринов из клеток и нарушая превращение инозиновой кислоты в предше­ ственники нуклеиновых кислот, может вызывать гиперурикемию. Тиогуанин менее токсичен, чем меркаптопурин.

Меркаптопурин и тиогуанин противопоказаны при гиперчув­ ствительности, угнетении костномозгового кроветворения, инфек­ ционных заболеваниях, заболеваниях печени и почек, подагре, мочекаменной болезни, а также после предшествующей лучевой терапии.

ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ (ФЛУДАРА) является фторсодержащим, устойчивым к дезаминированию аналогом противовирусного средства видарабина. Он быстро дефосфорилируется мембранной 5'-эктонуклеотида- зой, в виде нуклеозида флударабина проникает в клетки, где вновь фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием трифосфата. Этот активный метаболит встраивается в ДНК и РНК, ингибирует ДНК-поли- меразу, ДНК-примазу и рибонуклеотидредуктазу.

Фладарабина фосфат вливают в вену. Период его полуэлиминацни - 10 ч. Препарат выводится почками, 23% дозы - в неизмененном виде.

Флударабина фосфат оценивают как препарат выбора при хроничес­ ком В-клеточном лимфобластном лейкозе и неходжкинской лимфоме низ-

кой степени злокачественности. Ремиссия наступает у 32-48% больных. Суточная доза флударабина для внутривенной капельной инфузии состав­ ляет 20-30 мг/м!, курс лечения рассчитан на 5 дней, повторные 2-3 цикла химиотерапии проводят с интервалами 4 нед. При почечной недостаточ­ ности дозу снижают пропорционально изменению клиренса креатинина.

Побочные эффекты флударабина такие же, как у других противоопу­ холевых средств. Он может угнетать кроветворение, вызывать анорексию, тошноту, рвоту, озноб, лихорадку, слабость, периферическую нейропа­ тию, неврит зрительного нерва, расстройства сознания, судороги. Нейротоксичность чаще возникает у пожилых пациентов. При лечении флударабином снижается количество CD4'-лимфоцитов, что создает опасность инфекционных осложнений.

ПЕНТОСТАТИН (НИПЕНТ; 2'-дезоксикоформицин) был получен из культуры бактерий Streptomyces antibioticus. Этот антиметаболит, бло­ кируя аденозиндезаминазу, вызывает накопление в клетках аденозиновых и дезоксиаденозиновых нуклеотидов - блокаторов рибонуклеотидредуктазы (фермент синтеза ДНК). Дезоксиаденозин согласно механизму отрицательной обратной связи ингибирует S-аденозилгомоцистеингидро- лазу, что нарушает реакции метилирования. В организме накапливается токсичный для лимфоцитов S-аденозилгомоцистеин. Пентостатин также вмешивается в синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД), в виде нуклеоизидтрифосфата включается в ДНК.

Пентостатин вводят в вену. Период полуэлиминации, обусловленный перераспределением в клетки, составляет 11 мин, конечный период полу­ элиминации - 5,7 ч. Препарат выводится почками, при почечной недоста­ точности дозу уменьшают.

Пентостатин вызывает ремиссию у 90% больных волосатоклеточным лейкозом, в том числе у пациентов, безуспешно лечившихся интерферо­ ном альфа. В вену в виде болюса или капельно вливают 4 мг/м2 1 раз в неделю. До и после инъекции пентастатина вводят 500 мл 5% раствора глюкозы.

При терапии пентостатином в дозе 4 мг/м2могут возникать миелосупрессия, гастроинтестинальные проблемы, кожная сыпь, дисфункция пе­ чени. Он угнетает иммунитет, что угрожает присоединением инфекцион­ ных осложнений. В дозе 10 мг/м! пентостатин нарушает функции почек и проявляет нейротоксические свойства. Комбинация пентостатина и флу­ дарабина чрезвычайно опасна из-за повреждения легких с летальным ис­ ходом.

КЛАДРИБИН (ЛЕУСТАТИН; 2-хлордезоксиаденозин) после фосфорилирования дезоксицитидинкиназой клеток встраивается в ДНК, вызывая ее разрывы. Препарат подавляет синтез НАД и АТФ, оказывает цитоток­ сическое действие на неделящиеся клетки.

Кладрибин вводят в вену (биодоступность после приема внутрь - 55%). Периоды полуэлиминации: начальный - 35 мин, конечный - 6,7 ч. Препа­ рат выводится почками.

Показания к применению кладрибина - волосатоклеточный лейкоз (ре­ миссия - у 80% больных), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, лимфомы с низкой степенью злокачественности, кожная 7'-клеточная лимфома. Его вводят в вену постоянно в течение дня в дозе 0,09 мг/кг, продолжительность 1 курса терапии - 7 дней.

Кладрибин может вызывать лейкопению, тромбоцитопению, тошноту, головную боль, слабость, кожную сыпь, лихорадку. Возможны инфекци­ онные осложнения и синдром лизиса опухоли. Кладрибин слабее пентос­ татина угнетает иммунитет и реже вызывает неврологические расстрой­ ства.

Флударабина фосфат, пентостатин и кладрибин противопоказаны при гиперчувствительности, заболеваниях почек, декомпенсированной гемо­ литической анемии, их не назначают детям.

АНТИМИТОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

А л к а л о и ды барвинка

Лечебное действие барвинка розового (Vinca rosea)1 - растения семейства кутровых воспето в фольклоре разных регионов мира. Экстракт барвинка был рекомендован для терапии сахарного диа­ бета. В начале 1960-х годов из экстракта были выделены 4 димерных алкалоида - винбластин, винкристин, винлеурозин и винрозидин. Противоопухолевой активностью обладают винбластин, вин­ кристин, а также винорелбин.

Алкалоиды барвинка розового тормозят митозы в метафазе. Они избирательно связываются с р-тубулином и блокируют его поли­ меризацию в микротрубочках. При инкубации клеток с винбластином на месте микротрубочек появляются микрокристаллы, со­ держащие 1 моль алкалоида на 1 моль тубулина. Хромосомы, не прикрепленные к нитям веретена, хаотично располагаются в ци­ топлазме или группируются в виде звезд и шаров. Торможение митозов ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Микротрубочки не только участвуют в митозе, но и регулируют клеточное движение, фагоцитоз, аксональный транспорт. Наруше­ ние этих процессов лежит в основе побочных эффектов препаратов барвинка.

1 Новое название барвинка розового - катарантус розовый (Catharanthus roseus).

Резистентность опухолей развивается вследствие интенсивного удаления алкалоидов барвинка из клеток при участии гликопротеина Р. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) восстанав­ ливают чувствительность. Кроме того, при длительном назначе­ нии винбластина и винкристина возникают мутации гена, кодиру­ ющего синтез Р-тубулина.

В медицинской практике применяют винбластин, винкристин и винорелбин. Они характеризуются низкой биодоступностью (30%). Дозы для введения в вену в 3 раза меньше, чем дозы для приема внутрь. Препараты метаболизируются в печени и в виде конъюгатов выводятся с желчью. При заболеваниях печени, когда уровень билирубина в крови превышает 3 мг/дл, дозу снижают на 75%. 15% дозы выводится почками в неизме­ ненном виде. Период полуэлиминации винбластина - 3-23 ч, винкристина - 1-20 ч, винорелбина - 1-45 ч.

Препараты барвинка вводят в вену. При случайном попадании раство­ ров под кожу возникают сильная боль, некроз и изъязвление. Другие побочные эффекты - угнетение кроветворения и нейротоксичность. Коли­ чество лейкоцитов в крови максимально снижается через 7-10 дней и нор­ мализуется спустя неделю после прекращения химиотерапии. Препараты барвинка могут вызывать онемение и покалывание в конечностях, сла­ бость скелетных мышц, подавляют глубокие сухожильные рефлексы. Редко при их применении возникают паралич голосовых связок и дисфункция наружных мышц глаза.

ВИНБЛАСТИН (ВЕЛБАН, ВЕЛСАР) показан при онкологических заболеваниях крови и раке семенников. При лимфогранулематозе, хрони­ ческом лейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме начальная доза составляет 0,3 мг/кг. Если количество лейкоцитов через неделю не становится ниже 3000 клеток/мм3, вводят еще 0,15 мг/кг. Поддерживающая доза - 0,15 мг/кг 1 раз в 1-2 нед. Больным раком семенников вливают в вену 0,3 мг/кг каждые 3 нед.

При лимфогранулематозе и других формах лимфом терапевтическое действие винбластина отмечается у 50-90% пациентов, даже в случаях резистентности опухоли к алкилирующим средствам. При метастазах рака семенников винбластин комбинируют с блеомицином и цисплатином. Винбластин применяют также при нейробластоме, раке молочных желез, хорионкарциноме, саркоме Капоши у больных СПИДом.

Винбластин может вызывать гематологические и неврологические ос­ ложнения, анорексию, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, дерматит, ало­ пецию, ишемию миокарда, синдром неадекватной секреции антидиурети­ ческого гормона, лихорадку.

ВИНКРИСТИНА СУЛЬФАТ (ВИНКАЗАР, ОНКОВИН) применяют для лечения острого лимфобластного лейкоза, лимфогранулематоза, неходж-

кинских лимфом, саркомы костей и мягких тканей, саркомы Юинга, нейробластомы, опухоли Вильмса, рака молочных желез, легких и мочевого пузыря. Вливают в вену взрослым 1-1,4 мг/м2, детям - 1,5 мг/м21 раз в неделю в течение 4-6 нед.

Винкристин в группе антимитотических средств характеризуется наи­ большей нейротоксичностью. Кроме того, в дозах, превышающих 2 мг/м!, он вызывает тяжелый запор. У 20% больных развивается обрати­ мая алопеция. Напротив, винкристин реже винбластина вызывает лейко­ пению, ишемию миокарда, неадекватную секрецию антидиуретического гормона, лихорадку. Быстрое цнтотоксическое действие алкалоидов бар­ винка на опухоли создает опасность гиперурикемии.

ВИНОРЕЛБИН (НАВЕЛЬБИН) используют для химиотерапии немелкоклеточного рака легких, рака молочных желез и яичников. Препарат вводят в вену в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю, продолжительность инфузии - 6-10 мин. При комбинированном применении с цисплатином доста­ точно 1 инъекции в 4-6 нед. Винорелбин может вызывать лейкопению, но не повреждает нервную систему.

Т а к с а н ы

ПАКЛИТАКСЕЛ (МИТОТАКС, ТАКСОЛ) выделен из коры тиса за­ падного и тиса европейского в 1971 г. Он является дитерпеноидным со­ единением, в центре молекулы находится кольцо таксана, к которому в положении С13 присоединена боковая цепь. Новый противоопухолевый препарат этой группы - ДОЦЕТАКСЕЛ (ТАКСОТЕР).

Таксаны избирательно активируют сборку микротрубочек из димеров Р-тубулина и препятствуют деполимеризации этого белка. При их дей­ ствии микротрубочки в интерфазе располагаются в виде пучков, во время митоза образуют множественные звездчатые сгущения (астеры). Такой эффект сопровождается прекращением митозов. Резистентность опухолей обусловлена избыточной экспрессией гена mdr-1, кодирующего синтез гликопротеина Р, мутацией генов Р-тубулина. Клетки, резистентные к действию таксанов, проявляют высокую чувствительность к алкалоидам барвинка.

После введения в вену таксаны большей частью (80-98%) связываются с белками, накапливаются в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, скелетных мышцах, окисляются в печени изоферментами ЗА и 2С цитохрома Р-450. Основной метаболит паклитаксела - б-ОН-паклитаксел. 6-10% дозы таксанов выводится почками в не­ измененном виде, остальное количество - с желчью в виде метаболитов. Клиренс паклитаксела снижается при увеличении дозы и скорости введе­ ния, соответственно удлиняется период полуэлиминации (табл. 15.5). При наличии в печени метастазов размером более 2 см и повышенном уровне билирубина в крови дозу паклитаксела снижают на 50-75%. Доцетаксел

характеризуется трехфазным периодом полуэлиминации (фаза а - 4 мин, фаза р - 36 мин, фаза у - 11, 4 ч).

Паклитаксел вливают в вену в дозах 135-175 мг/м2в виде непрерыв­ ной капельной инфузии в течение 3, 24 или 96 ч для химиотерапии мета­ статического рака яичников, молочных желез, немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи, переходноклеточного рака мочевого пузыря, рака пищевода, саркомы Капоши. Интервалы между курсами - 3 нед. Больным раком желудка паклитаксел вводят по 200-210 мг/м2 на протяжении 3 или 24 ч (рациональны комбинации с фторурацилом и цисплатином).

Доцетаксел применяют при раке молочных желез, яичников, немелкоклеточном раке легких. Вводят в вену медленно 100 мг/м21 раз в 3 нед. При диссеминированном раке желудка терапевтический эффект у 50-60% пациентов достигается при назначении режимов ТС и TCF каждые 3 нед:

•режим ГС: доцетаксел + цисплатин по 75 мг/м2 1 день;

•режим TCF: доцетаксел + цисплатин по 75 мг/м21 день + фторура­ цил в суточной дозе 750 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1-5 сут.

Таксаны оказывают токсическое влияние на костный мозг, сердце и нервную систему. Через 8-11 дней после начала лечения развиваются лей­ копения, тромбоцитопения и анемия, еще раньше могут появляться брадикардия или желудочковая тахикардия, миалгия, сенсорная нейропатия.

Антимитотические средства противопоказаны при гиперчувствитель­ ности, гипоплазии костного мозга, бактериальных и вирусных инфекци­ ях, заболеваниях нервной системы и печени. Винбластин назначают по­ жилым больным только в исключительных случаях. Таксаны не приме­ няют при аритмии и ишемической болезни сердца.

ЭПИПОДОФИЛЛОТОКСИНЫ

Подофиллотоксин экстрагируют из корня мандрагоры. Это растение американские индейцы и первые колонисты США использовали в каче­ стве рвотного, слабительного и противогельминтного средства. Полусин­

тетические производные подофиллотоксина ЭТОПОЗИД (ВЕПЕЗИД) и ТЕНИПОЗИД (ВУМОН) обладают противоопухолевой активностью. Они образуют тройной комплекс с топоизомеразой II и ДНК. Это сопровожда­ ется разрывами двойной спирали ДНК, которые не восстанавливаются топоизомеразой II. Опухоли наиболее чувствительны к эпиподофиллотоксинам в фазах S и Gt клеточного цикла. Резистентность обусловлена уве­ личением числа копий гена mdr-1, кодирующего синтез гликопротеина Р, мутацией или низкой экспрессией генов топоизомеразы II и белка р53, участвующего в процессах апоптоза.

Биодоступность этопозида при приеме внутрь составляет всего 50%. Связь с белками крови - 90%, в головной мозг проникает 1-10% дозы. Около 40% дозы выводится в неизмененном виде почками. Период полу­ элиминации двухфазный, конечная фаза продолжается 6-8 ч. У пациен­ тов с нарушенной функцией почек необходимо снижать дозу пропорцио­ нально клиренсу креатинина.

При раке семенников этопозид вливают в вену капельно в дозах 50100 мг/м2 в сутки в течение 5 дней или по 100 мг/м2 через день 3 раза (рациональна комбинация с блеомицином и цисплатином). Больным мел­ коклеточным раком легких этопозид вводят в вену в суточной дозе 50-120 мг/м2 на протяжении 3 дней или назначают внутрь 50 мг в сутки в тече­ ние 21 дня. Курсы химиотерапии повторяют через 3-4 нед. Этопозид при­ меняют также при хорионкарциноме, саркомах Юинга и Капоши, нейробластоме, рабдомиосаркоме, раке молочных желез, неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе, остром миелобластном лейкозе.

Этопозид на 10-14-й дни терапии обычно вызывает лейкопению. Реже возникает нетяжелая тромбоцитопения. У 15% пациентов, получавших внутривенные инъекции этопозида, и у 55% больных, принимавших пре­ парат внутрь, появляются тошнота, рвота, стоматит и диарея. Другие побочные эффекты - лихорадка, гепатит, обратимая алопеция, флебит, дерматит и аллергические реакции, включая анафилактический шок. При введении этопозида детям, страдающим острым лимфобластным лейко­ зом, через 1-3 года может развиться моноцитарный лейкоз вследствие мутации локуса Щ23 хромосомы 11 в стволовых клетках костного мозга.

Тенипозид после введения в вену обладает многофазной элиминацией. Начальный период полуэлиминации продолжается 4 ч, конечный -10-40 ч. 80% дозы превращается в печени в неактивные метаболиты. Неизменен­ ный препарат и продукты биотрансформации выводятся почками.

Тенипозид назначают детям при остром лимфобластном лейкозе и моноцитарном лейкозе, если не эффективны другие противоопухолевые сред­ ства. Вводят в вену 50 мг/м2 в сутки в течение 5 дней или 165 мг/м2 дважды в неделю. Тенипозид может вызывать лейкопению, тошноту и рвоту.

Эпиподофиллотоксины противопоказаны при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, заболеваниях печени и почек.