- •АНТИРЕТРОВИРУСНАЯТ ЕТ ТЕРАПИЯТЕР
- •Динамика смертности от СПИДа в Западной Европе
- •КлиническаяКлиническаяэффективностьэффективностьВААРТВААРТ:: частотачастотаслучаевслучаевСПИДаСПИДаиисмертисмерти,,19941994––20002000
- •Противоретровирусные
- •Классификация АРТ
- •антиретровирусных
- •Классификация АРТ препаратов НИОТ
- •Механизм действия НИОТ
- •Классификация АРТ препаратов ННИОТ
- •Механизм действия ННИОТ
- •препаратов
- •Механизм действия ИП
- •Классификация АРТ препаратов Ингибиторы фузии
- •ПротиворетровирусныеПротиворетровирусныепрепараты,препараты, зарегистрированныезарегистрированныеввРоссииРоссии
- •ЗадачиЗадачипротиворетровируснойпротиворетровирусной терапиитерапии(ПРВТ)(ПРВТ)
- •ПРВТ и ВААРТ
- •Требования, предъявляемые к ВААРТ в настоящее время
- •Вирус иммунодефицита человека
- •Факторы развития
- •вируса на фоне противоретровирусной терапии
- •Факторы развития
- •Резистентность и ее последствия
- •Названия мутаций ВИЧ
- •Модели развития резистентности
- •приводящих к резистентности к
- •Частота встречаемости мутаций
- •Основные концепции выбора препарата
- •Препятствия развитию
- •Усиление противоретровирусной активности
- •Факторы, уменьшающие частоту
- •Зона высокого селективного давления
- •Исследование 076: Концентрация в плазме препарата Рейатаз после приема дозы 400 мг
- •Фармакокинетика и генетический
- •Применение Калетры после использования ИП
- •Резистентность развивается даже при низких уровнях виремии
- •Терминология резистентности
- •резистентность
- •(клинический( пример больногого R..G..))
- •История болезни пациентки E.
- •Влияние интерпретации резистентности на выбор ПРВТ
- •Слагаемые успешной ВААРТ
- •Препятствия эффективной
- •Факторы длительной эффективной ПРВТ
- •Развитие резистентности
- •Требования,Требования,предъявляемыепредъявляем екк противоретровируснымпротиворетровирусн препаратампрепаратам
- •Способность подавлять размножение вируса
- •Возможности комбинации ПРВП
- •Основные причины изменения схем ВААРТ (%)
- •Недостаточнаяст т ч аяприверженностьв сть лечениюч ––основнаяс в причина сниженияс эффективностиэ т в
- •Связь между приверженностью
- •Подход к выбору ПРВП (клинический пример больного D.S.)
- •Подход к выбору ПРВП (клинический пример больного D.М.)
- •Токсичность некоторых ПРВП
- •Показания к назначению ПРВТ у
- •Показания к началу ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией
- •ВысокоактивнаяВысокоактивнаяантиретровируснаяантиретровирусная терапиятерапия(ВААРТ)(ВААРТ)должнадолжнабыть:быть:
- •Суточные дозы ингибиторов протеазы
- •Повышение удобства приема ПРВП
- •прием и небольшое количество таблеток
- •Однократный прием:
- •Начиная с 2001 появились препараты
- •Состоят на диспансерном наблюдении из зарегистрированных
- •Получают АРТ из состоящих
- •Современные схемысх лечения ВИЧ--инфекции
- •лечения пациентов, ранее не получавших АРТ:
- •Схемы противоретровирусной терапии в РФ
- •Ограничения для применения основной схемы терапии 1 ряда
- •Режимы ВААРТ, рекомендуемые для лечения пациентов, ранее не
- •Мониторинг АРВ терапии
- •Мониторинг РНК ВИЧ
- •Исследование на резистентность
- •Определение резистентности
- •Определение резистентности
- •ПредпосылкиПредпосылкидлядляизмененияизменения противоретровируснойпротиворетровируснойтерапиитерапии
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг побочных эффектов АРВ препаратов
- •Лабораторный мониторинг
- •Мониторинг аллергических реакций на АРВ препараты
- •Аллергическая сыпь на фоне приема невирапина
- •Синдром восстановления иммунитета
Факторы развития
резистентности
Прессинг лекарств
Препарат A
Препараты A + B
Дикий тип вируса
Ускользающие мутанты
Резистентный к 1 препарату Резистентный к 2 препаратам
Препараты A + B + C …
Недееспособный вирус
21
Резистентность и ее последствия
Потеря чувствительности ВИЧ к 1 или > препаратам в процессе лечения
Последствия:
- неэффективность лечения, отсутствие вирусологического контроля
-невозможность применения других препаратов
-передача резистентных штаммов
Антиретровирусная |
Резистентность |
Неэффективность |
активность |
|
лечения |
|
|
Ограничение |
|
|
выбора |
|
|
препаратов |
|
|
Передача |
|
Потеря вирусологического резистентных |
|
|
контроля |
штаммов |
|
|
22 |
Названия мутаций ВИЧ
Аминокислота |
Кодон |
Аминокислота |
белка вируса |
мутации |
мутантного |
дикого типа |
|
белка |
Примеры:
L90M Замена Лейцина на Метионин в кодоне 90 протеазы
M184V Замена Метионина на Валин
в кодоне 184 обратной транскриптазы
K219Q/E Замена Лизина на Глутамин или Глутамат в кодоне 219 обратной
транскриптазы
Аминокислоты
AAlanine
CCysteine
DAspartate
EGlutamate
F Phenylalanine
GGlycine
HHistidine
IIsoleucine
KLysine
L Leucine
MMethionine
NAsparagine
P Proline
QGlutamine
RArginine
SSerine
T Threonine
VValine
WTyrosine 23
Модели развития резистентности
Быстрое развитие резистентности (Только одна мутация)
Среднее по скорости развитие резистентности
(Две и более мутаций)
Медленное развитие резистентности (предположительно, комплексное взаимодействие)
Lamivudine (3TC)
ННИОТ
ZDV, Abacavir
ИП
d4T, ddC, ddI
ИП-LPV/r, ATV, DRV
24
приводящих к резистентности к
ПРВП
Guide to Management of HIV Drug Resistance, Antiretrovirals Pharmacokinetics and Viral Hepatitis in HIV Infected Subjects, 4 ed, 2004, B.Clotet et al.
|
НИОТ |
ННИОТ |
ИП |
Резистен- |
ABC – 3-6 |
|
|
d4T - 4 |
NVP, DLV, |
|
|
тность |
|
||
высокой |
AZT, ddC, ddI - 3-4 |
EFV - 1 |
|
степени |
3TC – 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сущест- |
|
|
LPV–6-7 и> |
d4T, ABC – 2-3 |
|
ATV – 5 и> |
|
венная |
NVP, DLV, |
||
резистен- |
AZT, ddC, ddI, 3TC – 2 |
EFV- 1 |
SQV,RTV,IDV-2-3 и> |
тность |
|
|
NFV, APV – 1-3 и> |
|
|
|
25
Частота встречаемости мутаций
вируса у детей с ВИЧ-инфекцией
|
ПРВП |
Первичные мутации |
Кросс-резистентность |
|
|
|
|
|
|
|
|
AZT |
Y215, F215, R70 – 77,0% |
R70 – ddC |
|
|
|
|
|
|
|
3TC |
V184 – 54,0% |
ABC, ddC |
|
|
|
|
|
НИОТ |
|
ddI |
V74 – 23,0% |
ABC, ddC |
|
|
|
|
|
|
|
d4T |
T75 – 3,8% |
|
|
|
|
|
|
|
|
Все НИОТ |
M151 – 23,0% |
AZT, 3TC, ddI, d4T |
|
|
|
|
|
ННИОТ |
|
NVP |
N103, C181 – 27,0% |
N103 – EFV |
|
|
|
|
|
|
EFV |
N103 – 12,0% |
NVP |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
NFV |
N30, M90 – 19,0% |
M90 – SQV |
|
|
|
|
|
ИП |
|
IDV |
F82, T82, I46 – 27,0% |
F82, T82 – RTV |
|
|
|
|
|
|
RTV |
F82, T82 – 19,0% |
F82, T82 – IDV |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
SQV |
M90, G48 – 19,0% |
M90 - NFV |
|
|
|
|
|
многие первичные мутации являются одновременно вторичными для одного или
По данным РКИБ |
нескольких АРВП |
26 |
|
Основные концепции выбора препарата
Эффективность (антиретровирусная активность)
Безопасность
Хорошая переносимость
Сохранение возможности использования других режимов терапии
Фармакоэкономические аспекты
27
Препятствия развитию
резистентности
Sham HL, et al. 4th CROI, Washington DC, January 1997, #396
Подавление |
Репликация |
Подавление |
вируса |
вируса |
вируса |
препарата в плазме |
|
EC50 |
Уровень |
|
|
|
|
Неполное подавление вируса приводит к устойчивости
Токсический уровень в плазме
Уменьшение
EC50 (усиление эффекта)
Увеличение
Ctrough
Максимальное увеличение концентрации препарата
внутри границ переносимости
28
Усиление противоретровирусной активности
) л м / г м (
е м з а л п
в
я и ц а р т н е ц н о К
‘Коэффициент ингибирования’
10
1 |
Ctrough/EC50 |
|
0.1
EC50 (ВИЧ дикого типа)
0.01
0 |
4 |
8 |
12 |
16 |
20 |
24 |
|
|
часы |
|
|
|
|
Преимущества увеличения коэффициента ингибирования:
Сглаженный фармакокинетический профиль увеличивает длительность действия
29
Факторы, уменьшающие частоту
развития резистентности in vivo
Приверженность пациента
Время следующей дозы предшествует началу активной репликации вируса
–Время до верха зоны высокого селективного давления
Размер зоны высокого селективного давления
Время, которое концентрация препарата остается в зоне высокого селективного давления
Время, которое концентрация препарата ниже зоны высокого селективного давления
–Негативная селекция, поскольку дикий тип является более приспособленным по сравнению с мутантом
Концентрация препарата (мг/мл)
Последняя доза |
День 1 |
10 |
|
1
0.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
mt IC50 |
|
|
|
|
|
|
|
Высокое |
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
селективное давление |
|
|
|
|
wt IC50 |
|||||||||||||||
0.01 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
24 |
|
Время (часы)
30