повышенной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам). Кроме того, может быть нарушено связывание тестостерона белками крови и повышением вследствие этого уровня свободного гормона. Причиной гиперандрогении могут быть опухолевые или функциональные изменения в яичниках или надпочечниках и т. д. Основные формы гиперандрогении и их патогенез представлены на схеме 4:
Синдром
гиперандрогении
Истинная |
Другие формы |
|
гиперандрогения |
гиперандрогении |
|
Транспортная |
Рецепторная |
Ятрогенная |
гиперандрогения |
гиперандрогения |
гиперандрогения |
Гиперандрогения при |
системных заболеваниях и |
заболеваниях гипоталамо- |
гипофизарной системы |
yПовышение |
yСнижение |
yПовышение активности |
yАнаболические |
уровня |
уровня СССГ |
5α-редуктазы |
стероиды |
андрогенов в |
|
yУвеличение количества |
yАндрогены |
крови |
|
андрогенных рецепторов |
yТрихогены |
yКомплекс патогенетических факторов
Схема 4. Формы гиперандрогении и их патогенез
Истинная гиперандрогения
Под истинной гиперандрогенией понимают повышение продукции эндокринной железой андрогенов (яичниками или надпочечниками) и повышение их в периферической крови и экскреции с мочой.
Истинная гиперандрогения
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
через нарушенные |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
механизмы гипоталамо- |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гипофизарной регуляции |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Периферический |
||||||
|
Овариальная |
|
|
Надпочечниковая |
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
метаболизм |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Функциональная |
|
|
Опухолевая |
|
|
Функциональная |
|
|
|
Опухолевая |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
yсиндром |
|
|
yандрогенпро |
|
yнеклассическая форма |
|
|
|
yандрогенпроду- |
||||||||||
поликистозных |
|
|
-дуцирующие |
|
врожденной |
|
|
|
|
цирующие опухоли |
|||||||||
яичников |
|
|
опухоли |
|
дисфункции коры |
|
|
|
|
надпочечников |
|||||||||
yстромальный |
|
|
яичников |
|
надпочечников |
|
|
|
|
(андростеромы, |
|||||||||
текоматоз |
|
|
|
|
|
|
yболезнь Иценко- |
|
|
|
|
кортикоандросте- |
|||||||
яичников |
|
|
|
|
|
|
Кушинга |
|
|
|
|
ромы, первичный рак |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
yгиперпролактинемия |
|
|
|
|
коры надпочечников) |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АКТГ-эктопированные опухоли
Схема 5. Патогенетические формы истинной гиперандрогении
Как видно из данных, изложенных в схеме 5, истинная гиперандрогения может быть овариального или надпочечникового источника и иметь функциональный или опухолевый генез. К функциональной овариальной гиперандрогении относится синдром поликистозных яичников (СПЯ) и его особая форма - стромальный текоматоз яичников (СТЯ). К функциональной надпочечниковой гиперандрогении относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) - дефект 21-гидроксилазы (классическая форма ВДКН в данном пособии не рассматривается, как правило, проявляется при рождении бисексуальным строением наружных гениталий, диагностируется и лечится педиатрами-эндокринологами), а также системные заболевания, при развитии которых имеет место стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (например, БИК или АКТГэктопированные опухоли).
При андрогенпродуцирующих опухолях яичников или надпочечников речь идет об опухолях, морфогенез которых связан с текальными и стромальными клетками яичников или клетками сетчатой зоны коры надпочечников.
Следует помнить также об АКТГ-эктопированных опухолях, при которых в дебюте заболевания появляются андрогензависимые симптомы, однако вскоре в клинической картине начинают преобладать симптомы гиперкортизолемии.
Как видно из данных, представленных выше (см. схему 2), около 50% тестостерона образуется в результате периферического метаболизма его предшественников (прегормонов). Поэтому повышение «слабых» андрогенов надпочечникового генеза завершается их превращением в активный тестостерон в ходе метаболизма и повышает
общий андрогенный пул организма. Кроме того, например при ожирении, происходит ускорение периферического метаболизма, что также ведет к усилению гиперандрогении.
Транспортная форма гиперандрогении
Тестостерон (Т) относительно нерастворим в воде и транспортируется кровью в связанном с белками плазмы виде. Около 67% Т связано с альбумином и другими белками, 30% его связано с секс-стероидсвязывающим глобулином (СССГ) и только 3% находится в свободном виде.
СССГ - это пептид с молекулярной массой 94000, состоящий из 2 субъединиц, содержащий 30% углеводов и одно место связывания на моль. Синтезируется в печени. Концентрация
СССГ в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз и снижается под влиянием тестостерона в 2 раза. Тиреоидные гормоны заметно повышают уровень СССГ, а их недостаток снижает его уровень. В последние годы выявлено, что гиперинсулинемия, как важный патогенетический механизм овариальной гиперандрогении достоверно снижает продукцию СССГ. Снижение уровня СССГ наблюдается также при избытке глюкокортикоидов, гормона роста и при введении прогестинов (кроме медроксипрогестерона). Содержание этого белка повышено у больных циррозом печени. Сродство к дигидротестостерону (ДГТ) в 3 раза превышает сродство к Т, а к эстрадиолу (Э2) оказывается в 3 раза ниже, чем к Т. ДГЭА и 4-андростендион практически не связываются с этим белком. Связанные с СССГ андрогены труднодоступны для связывания и действия в тканях-мишенях. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает свободная фракция тестостерона, связанная с альбумином фракция тоже биологически активна.
Транспортная форма гиперандрогении не является самостоятельной нозологической формой синдрома гиперандрогении, но клиническое значение этого патогенетического механизма является чрезвычайно важным, так как все клинические проявления андрогенизации коррелируют с уровнем Т, не связанного с СССГ.
Рецепторная форма гиперандрогении
Наиболее сильный андроген - Т. В норме его прямой или опосредованный эффект зависит от ткани-мишени. Так, в мышцах он непосредственно взаимодействует с андрогенными рецепторами, обусловливая ростовой и анаболический эффект (андрогенчувствительные ткани). В тканях-мишенях половой сферы для проявления андрогенных свойств Т требуется его предварительное превращение в дигидротестостерон (ДГТ) путем восстановления в 5-м положении под действием 5α-редуктазы; восстановительная реакция протекает в таких тканях, как волосяной фолликул, сальные железы, наружные половые органы (андрогензависимые ткани).
Механизм действия стероидных гормонов и Т сводится к тому, что сначала они комплексируются с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканяхмишенях. Затем гормонрецепторный комплекс транслоцируется в ядро, где влияет на процессы регуляции синтеза белка - либо непосредственно, либо подвергаясь дальнейшей трансформации (для Т - это его превращение в 5α-дигидротестостерон) перед началом своего действия.
При развитии синдрома гиперандрогении в отсутствие повышения уровня основных андрогенов в плазме крови и при нормальной связывающей способности СССГ логично предположить повышенную чувствительность тканей-мишеней к андрогенам. В настоящее время установлено, что при «идиопатическом» гирсутизме в коже действительно повышена активность 5α-редуктазы; происходит ускоренное превращение Т в 5α -ДГТ. Вопрос об увеличении числа андрогенных рецепторов остается спорным.
Ятрогенная форма гиперандрогении
Обусловлена приемом медикаментозных средств, обладающих андрогенными свойствами (анаболические стероиды, андрогены, допинговые препараты, гестагены - производные С19
стероидов: норэтистерон, линестренол, антигонадотропные препараты - даназол). Препараты, усиливающие рост волос, называются трихогенами. К ним относятся некоторые противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды (природные и синтетические), транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты (финлепсин), циклоспорины, интерферон и др.
Гиперандрогения при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы
Особое место занимают системные заболевания, при которых гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации андрогенпродуцирующих клеток яичников и надпочечников. Так, например, при нейроэндокринной форме гипоталамо-гипофизарного синдрома избыток ЛГ вызывает гиперстимуляцию клеток внутренней теки и стромы, что приводит к избыточной секреции андрогенов яичниками. При болезни Иценко-Кушинга аналогичным образом гиперпродукция АКТГ стимулирует не только избыточную продукцию кортизола, но и андрогенов клетками сетчатой зоны. При различных формах гиперпролактинемии также нередко наблюдается избыточная продукция ДГЭА-С надпочечникового генеза, так как ПРЛ ингибирует активность Зβ-ол-дегидрогеназы и тем самым способствует накоплению ДГЭА-С. Наблюдаемое при акромегалии повышение уровня андрогенов, помимо гонадотропной дисфункции, можно объяснить развивающейся инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и повышенным уровнем инсулинподобного фактора роста - 1 (ИФР-1).
Объединение нижеперечисленных заболеваний в одну группу связано с тем, что основные патогенетические механизмы при этих заболеваниях одновременно становятся патогенетическими факторами развития различных форм гиперандрогении или поэтапно включают их в общий патогенез.
Системные заболевания и заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, при которых развивается гиперандрогения
¾Гипоталамо-гипофизарные синдромы с ожирением и гонадотропной дисфункцией
¾Болезнь Иценко-Кушинга
¾Акромегалия
¾Гиперпролактинемия функциональная и на фоне пролактиномы
¾Гонадотропиномы, гормонально-неактивные аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла
¾Нервная анорексия
¾Шизофрения
¾Ожирение и сахарный диабет 2-го типа
¾Синдромы инсулинорезистентности включают acanthosis nigricans типа А (мутация гена рецептора инсулина) и лепрехаунизм
На практике большинство указанных заболеваний относится к компетенции общих эндокринологов, тогда как диагностика и лечение овариальных форм гиперандрогении является непосредственной задачей гинеколога-эндокринолога. Указанные выше формы и патогенетические механизмы гиперандрогении необходимы для проведения правильной дифференциальной диагностики.
Синдром поликистозных яичников
Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, или гиперандрогенная дисфункция яичников, называемый ранее синдромом Штейна-Левенталя, в настоящее время, согласно классификации ВОЗ, больше известен в мировой литературе как синдром поликистозных яичников (СПЯ).