3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

инсулин, то подкожно вводят 1/3–1/2 обычной дозы инсулина средней продолжительности. Во время операции поддерживают гликемию на уровне 8,3–11,1 ммоль/л. После операции назначают простой инсулин подкожно через 4–6 ч, ориентируясь на уровень глюкозы в плазме. При гликемии 11,1–13,9 ммоль/л обычно разовая доза инсулина составляет 4 ед, а при уровне 13,9–16,6 ммоль/л – 6 ед.

При больших операциях продолжительностью >3 ч пациенту назначают инфузию глюкозы (20% раствор со скоростью 25 мл/ч) и в отдельной системе инфузию инсулина с начальной скоростью 1 ед/ч. Коррекция скорости инфузии инсулина осуществляется по уровню гликемии через каждые 1–2 ч. Инфузию глюкозы и инсулина продолжают до перехода пациента на обычное питание. Инфузию инсулина прекращают через 1 ч после первой подкожной инъекции простого инсулина или через 2–4 ч после подкожной инъекции инсулина средней продолжительности.

Заметим, что после удаления гнойного очага может значительно снизиться потребность в инсулине, поэтому рекомендуют контроль гликемии через 4–6 ч в течение 3–5 сут после операции.

Глава 14 . Инфекционное воспаление

Для лечения бактериальной инфекции используются антибактериальные препараты, классификация которых приведена в таблицах 14–1 и 14–2,

Гематологические заболевания

Анемия

Лекарственные препараты могут вызвать анемию различного характера. Гемолитическая анемия развивается, когда лекарственный препарат адсорбируется на клеточной стенке эритроцитов и распознается как чужеродный антиген. Угнетение костномозгового кроветворения приводит к апластической анемии. Некоторые препараты блокируют синтез фолиевой кислоты вызывают мегалобластную анемию.

Мегалобластная анемия

Триметоприм, сульфаниламиды и ко–тримоксазол способны вызвать мегалобластную фолиево–дефицитную анемии.

Все антибиотики могут дать ложноположительные результаты определения дефицита кобаламина (витамина В12) в плазме при использовании микробиологического теста. В этих случаях требуется определение кобаламина другими видами теста, например, радиологическим.

Апластическая анемия

Сульфаниламиды вызывают гипоплазию и аплазию костного мозга в 1–5% случаев. Хлорамфеникол противопоказан при апластической анемии, поскольку угнетает костномозговое кроветворение. Частота апластической анемии после однократного хлорамфеникола приема достигает 1%, а смертельных исходов – 1:300000–600000. Линезолид в 5–6% случаев вызывает цитопению – тромбоцитопению, лейкопению,

анемию, – поэтому требует контроля анализа крови 2 раза в неделю.

242

Гемолитическая анемия

Иммунный гемолиз чаще развивается во время приема пенициллинов, цефалоспоринов (цефуроксим, цефоперазон, цефепим), карбапенемов, азтреонама, ко– тримоксазола.

При наследственном дефиците глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы возможен гемолиз при употреблении сульфаниламидов, ко–тримоксазола, нитрофуранов, хинолонов, нитроксолина и рифампицина.

Во время приема клавулановой кислоты возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Комбинированная терапия

Хлорамфеникол значительно снижает действие препаратов железа и витамина В12, При приеме препаратов железа снижается всасывание хинолонов и тетрациклинов. Тетрациклины, в свою очередь, снижают всасывание препаратов железа.

Геморрагический синдром

Функцию тромбоцитов может угнетать ампициллин, бензилпенициллин, карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), моксалактам и тетрациклин.

Некоторые цефалоспорины, в состав которых входит N–метилтиотетразольная группа (цефазолин, цефаманадол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан, моксалактам), способны нарушить синтез К–витаминзависимых факторов свертывания в печени и усилить геморрагический синдром.

Многие антибактериальные (линкосамиды, макролиды [+86%], пенициллины [+92%], тетрациклины, ко-тримоксазол [+170%], хлорамфеникол, хинолоны [+69%], цефалоспорины [+145%]) и противогрибковые (азолы [+357%]) препараты могут подавить синтез витамина К бифидобактериями кишечника и вызвать витамин К–зависимую коа-

гулопатию (Baillargeon J., et al., 2012).

Хлорамфеникол может вызвать тяжелое поражение костного мозга с развитием апластической анемии при длительном применении.

Комбинированная терапия

Аминогликозиды, ко–тримоксазол, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллин в больших дозах, пефлоксацин, сульфаниламиды, тетрациклины, цефалоспорины с N–метилтиотетразольной группой, хлорамфеникол, эритромицин могут вызвать усиление действия непрямых антикоагулянтов. Рифампицин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов (варфарина).

Желудочно–кишечные заболевания

Панкреатит

Антибактериальная терапия назначается пациентам с тяжелым острым панкреатитом для профилактики инфицирования при некрозе >30% по данным компьютерной томографии или признаках инфекции, стойком ухудшении воспалительного процесса после 7–10 сут (AGA, 2007).

Если планируется назначить антибиотики, то необходимо учитывать потенциальное панкреатотоксическое действие препаратов.

243

Таблица 14–3

Проникновение антибиотиков в поджелудочную железу

Проникновение препаратов в поджелудочную железу

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, аминогликозиды, имипенем, линкосамиды, макролиды, пенициллины, рифампицин, хинолоны, хлорамфеникол, цефалоспорины.

Наибольшая концентрация антибиотиков в поджелудочной железе выявлена у имипенема и цефалоспоринов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ко–тримоксазол, метронидазол, нитрофураны, сульфаниламиды, тетрациклины.

Чаще, чем другие препараты, панкреатит вызывают тетрациклины и сульфаниламиды, поэтому их применение не показано при наличии панкреатита. Например, по данным шведского когортного исследования у пациентов, принимавших тетрациклин, риск развития острого панктератита повышен на 60% (Ljung R., et al., 2012). В то же время тетрациклины снижают секрецию поджелудочной железы и хорошо накапливаются в желчи.

Поражение печени

В метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь, активное участие принимает печень, что делает этот орган достаточно уязвимым к побочным действиям медикаментозных препаратов. Например, причиной желтухи среди госпитализированных больных в 2% случаев являются лекарства, а около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности в США обусловлена лекарствами.

Практически любой лекарственный препарат может вызвать повреждение печени. Гепатотоксический эффект появляется обычно на 5–90 день от начала приема препарата.

При поражении печени возрастает риск гепатотоксических реакций, поэтому следует ограничить введение препаратов, чаще других вызывающих поражение печени. Кроме того, при печеночной дисфункции увеличивается длительность воздействия высоких концентраций препаратов на гепатоциты, поэтому следует предпочесть препараты, выводящиеся через почки.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: макролиды, хинолоны, карбапенемы, пенициллины, цефалоспорины.

Фторхинолоновый препарат тровафлоксацин был снят с производства ввиду высокой частоты гепатотоксических реакций. Полагают, что в этой связи нужно соблюдать определенную осторожность при лечении новыми хинолоновыми препаратами.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, ко–тримоксазол, линкосамиды, метронидазол, нитрофурантоин, пенициллины (амоксициллин/клавуланат, оксациллин), рифампицин, рокситромицин, тетрациклины, хлорамфеникол, цефалоспорины (латамоксеф, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефуроксим).

Тетрациклин может вызвать дозозависимую (3–4 г/сут) обратимую дистрофию печени, чаще возникающую при внутривенном введении препарата у беременных. Описаны лекарственные гепатиты вызванные амоксициллин/клавуланатом, рифампицином, сульфаниламидами, линкомицином, клиндамицином. На фоне приема нитрофу-

244

рантоина в срок от 4 нед до 11 лет возможно развитие хронического лекарственного гепатита.

Некоторые цефалоспорины (латамоксеф, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефуроксим) могут вызвать повышение активности печеночных ферментов.

Синдром исчезновения желчных путей (vanishing bile duct syndrome) характеризуется прогрессирующей деструкцией сегментов внутрипеченочного билиарного дерева и хроническим холестазом. Более чем одно сообщение о данном побочном эффекте опубликовано по амоксициллин/клавуланату, ко–тримоксазолу.

Печеночная недостаточность

Таблица 14–4 Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности

Печеночная недостаточность предрасполагает к развитию инфекций и повышает число неблагоприятных исходов вследствие снижения иммунитета. У 50% пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью во время госпитализации развиваются инфекционные осложнения и 20% инфицированных пациентов умирает.

Холецистит

При воспалении желчного пузыря предпочтение отдают антибиотикам широкого спектра действия, которые хорошо накапливаются в желчи.

245

Эритромицин, ампициллин, ко–тримоксазол и нитрофураны могут вызвать холестаз. Цефтриаксон способствует камнеобразованию.

Язвенная болезнь

Инфекция Helicobacter pylori играет важную роль в возникновении и рецидивах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. H.pylori находят у 75–80% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки и у 60–80% пациентов с язвой желудка. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori снижает частоту рецидивов язвенной болезни в течении 5 лет с 80–100% до 10–20%.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин, метронидазол, тетрациклины.

Амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и тетрациклин входят в современные схемы эрадикации Helicobacter pylori. Отметим резистентность Helicobacter pylori в некоторых регионах к метронидазолу (до 54% в США) и кларитромицину (7–11% в США, 10% во Франции).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ампициллин, макролиды, нитрофураны.

Эффект препаратов этой группы недостаточен для эффективной эрадикации

H.pylori.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: азтреонам, аминогликозиды, имипенем, ко– тримоксазол, линкосамиды, пенициллины, рифампицин, хинолоны, хлорамфеникол, цефалоспорины.

Лечение язвенной болезни

Длительное применение ИПП ассоциируется с повышенным риском пневмонии.

Комбинированная терапия

Сукральфат и коллоидный субцитрат висмута (де–нол) снижают всасывание тетрациклина, поэтому требуется 2–часовой интервал между приемом препаратов.

246

Нефрологические заболевания

Нефропатии

При поражении почек различного происхождения нужно принимать во внимание повышенную вероятность лекарственных нефротоксических осложнений, которая порой существенно отличается у различных антибактериальных средств. Поражение почек снижает количество функционирующих нефронов, а при почечной дисфункции увеличивается длительность повреждающего действия препарата. Поэтому при нефропатиях желательно применять препараты, метаболизирующиеся в печени и выводящиеся с желчью.

Заметим, что лихорадочные и воспалительные состояния могут вызвать протеинурию, обычно не превышающую 1 г/сут.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: имипенем, линкосамиды, макролиды, метронидазол, пенициллины, фузидиевая, хинолоны, хлорамфеникол, цефалоспорины.

Следует отметить среди наиболее частых причин острого интерстициального нефрита бензилпенициллин и ампициллин. Нефротоксичность применяемых в настоящее время цефалоспоринов невысока и препараты этой группы можно комбинировать даже с аминогликозидами. Фторхинолоны могут вызвать интерстициальный нефрит, в том числе и хронический.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин), ко–тримоксазол, нитрофураны, рифампицин, сульфаниламиды, тетрациклины.

Указанные препараты обладают повышенным риском поражения почек. Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако способствуют катаболическому обмену веществ, могут снизить экскреторную функцию почек и усилить ацидоз.

На современных производствах выпускают высокоочищенный ванкомицин, содержащий не менее 92% фракции ванкомицина В, собственно антибиотика без нефротоксических побочных эффектов, характерных для фракции ванкомицина А. Поэтому частота поражения почек современным ванкомицином невысока. Тейкопланин менее токсичен, чем ванкомицин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: аминогликозиды, полимиксины.

При лечении аминогликозидами в 10–30% случаев может развиться острый токсический некроз канальцев. В клинических наблюдениях, в отличие от экспериментальных исследований, не было найдено существенных отличий в нефротоксичности у различных аминогликозидов. Вначале появляется бета2–микроальбуминурия, затем умеренная протеинурия, а через 5–7 дней повышается креатинин в крови без олигурии. Почечная недостаточность нарастает медленно и, как правило, обратима. В редких случаях лекарственная нефропатия развивается в конце или после окончания лечения аминогликозидами. Заметим, что введение аминогликозидов один раз в сутки (например, гентамицина 160 мг в/м) снижает частоту нефротоксических реакций на

25%.

Таблица 14–6

Факторы риска острой почечной недостаточности при лечении аминогликозидами

Снижение функции почек

Пожилой возраст

Гиповолемия

Артериальная гипотензия

Застойная СН

Гепатопатия

247

Анемия

Дефицит магния, калия

Почечная недостаточность

Острое повреждение почек и ХБП предрасполагают к развитию инфекций. Например, течение острого повреждения почек осложняется инфекцией в 30–70% случаев. Часто встречаются пневмонии (включая Legionella), инфекции мочевыводящих путей и мест хирургических операций. Активная инфекция обычно резко ухудшает функцию почек и является основной причиной смерти при почечной недостаточности.

Особенности диагностики инфекции

Нужно учитывать, что азотемия маскирует лихорадку. Лейкоцитоз не характерен для острой ПН, исключая первую неделю. При тяжелой ХБП часто повышается СОЭ. «Уремическое легкое», проявляющееся двусторонними очаговыми затемнениями, идущими от ворот легких, и обусловленное повышенной транссудацией из легочных капилляров или СН, нередко симулирует пневмонию.

Дозы препаратов при почечной недостаточности

Нет необходимости изменять дозы пенициллинов 2 поколения (оксациллин, нафциллин), цефалоспоринов (цефоперазон, цефтриаксон), клиндамицина, макролидов (азитромицин, мидекамицин, рокситромицин), линезолида, хинолонов (пефлоксацина, моксифлоксацина), доксициклина, тинидазола, хлорамфеникола, фузидиевой кислоты, фуразолидона.

Особенности применения антибиотиков при почечной недостаточности

В 1 г калиевой соли пенициллина содержится 1,7 ммоль калия, поэтому при почечной недостаточности препарат лучше не использовать.

Аминогликозиды имеют малый разрыв между терапевтической и токсической дозой, что может привести к ухудшению функции почек и невриту слуховых нервов.

Цефокситин и цефпиром могут завысить значения креатинина в плазме, определяемого титратным методом. При СКФ <50 мл/мин/1,73 м2 показатели креатинина на фоне лечения этими препаратами использовать нельзя. Поэтому предпочтительнее применять ферментные методы, а если это невозможно, то проводить определение креатинина непосредственно перед введением препарата и через 6 ч после его введения.

Ко–тримоксазол в высоких дозах может вызвать гиперкалиемию, опасную при имеющейся почечной недостаточности. Триметоприм блокирует секрецию креатинина.

Ципрофлоксацин может вызвать временное повышение уровня креатинина и мочевины и появление осадка в моче.

Особенности лечения почечной недостаточности

При лечении тяжелой ХБП часто назначают энтеросорбенты (активированный уголь, полифепан, энтеродез). В этом случае необходимо учитывать их способность сорбировать лекарственные препараты. Рекомендуют принимать препараты за 1 час или через 4 часа после употребления сорбентов.

Активная инфекция любой локализации и хроническая инфекция, рефрактерная к терапии, являются противопоказанием к проведению гемодиализа и трансплантации почки.

Сердечно–сосудистые заболевания

Связь между заболеваниями, вызванными микроорганизмами, и сердечно– сосудистыми болезнями продемонстрирована в ряде исследований. Например, у пациентов, госпитализированных с пневмонией, в течение последующих 90 дней (преимущественно в период стационарного лечения), в 1,5% случаев развился ИМ, в 10,2%

– СН, в 9,5% – аритмия, у 0,8% – нестабильная стенокардия и в 0,2% – инсульт.

Аритмии

Макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и ко–тримоксазол могут вызвать синдром удлиненного интервала QT с двунаправленно–веретенообразной желудочковой тахикардией, которая может перейти в фибрилляцию желудочков. При длительном лечении этими препаратами необходим контроль интервала QTс, который не должен превышать 525 мсек.

Не рекомендуют также назначать некоторые фторхинолоны (спарфлоксацин, моксифлоксацин) при наличии других предрасполагающих факторов (например, гипокалиемия, брадикардия, прием других препаратов, удлиняющих QT).

Некоторые антибиотики (аминогликозиды, тикарциллин, карбенициллин) могут привести к дефициту магния.

При быстром введении цефотаксима, особенно через центральный венозный катетер, возможно развитие жизнеопасных аритмий, поэтому рекомендуют препарат вводить медленно в течение 3–5 мин.

Лидокаин обладает небольшой антибактериальной активностью, что, например, может повлиять на результаты бактериологического посева материала из нижних дыхательных путей, полученных при фибробронхоскопии.

250