молекулами, оценка лекарственных взаимодействий имеет очень большое значение в процессе лечения этим препаратом. Поэтому промежуток между приемом D-пеницилламина и других лекарственных средств должен быть не менее 2 ч.

D-пеницилламин не следует назначать в сочетании с пероральными препаратами железа, поскольку отмена последних может привести к быстрому увеличению нефротоксичности фиксированной дозы D-

пеницилламина (J. A. L. Harkness и D. R. Blake, 1982). При одновременном приеме D-пеницилламина и

гидроксихлорохина наблюдается уменьшение терапевтической эффективности обоих препаратов (T. W. Bunch и соавт., 1984). Не следует принимать большие дозы аскорбиновой кислоты, которые вызывают инактивацию D-пеницилламина. В то же время взаимодействия между D-пеницилламином и НПВС не обнаружено.

D-пеницилламин не следует назначать во время беременности, а ее развитие на фоне лечения является основанием для отмены препарата. Аллергические реакции на пенициллин или соли золота не являются противопоказанием к лечению D-пеницилламином. Отсутствие эффекта от кризотерапии не может служить предиктором неэффективности D-пеницилламина. С особой осторожностью следует назначать D-пеницилламин больным с нарушением функции почек, развитие которого является относительным противопоказанием к использованию этого препарата.

Побочные эффекты (таблица 5.1)

Основным фактором, ограничивающим использование D-пеницилламина в ревматологии, является высокая частота побочных эффектов. Некоторые из них имеют зависимый от дозы характер и купируются при кратковременном прерывании лечения или при уменьшении дозы препарата. Другие побочные эффекты связаны с идиосинкразией и не зависят от дозы (I. A. Jaffe, 1989). Большая часть побочных эффектов развивается в первые 18 мес. лечения, реже — в другие периоды терапии.

Таблица 5.1. Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения D-пешцилламином

•Стоматит

•Тошнота

•Потеря аппетита

Редкие, тяжелые:

• Апластическая анемия

• Аутоиммунные синдромы (миастения, пузырчатка, СКВ, синдром Гудпасчера, полимнозит, синдром Шегрена?)

В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение за больными, включающее клинический осмотр, исследование крови (в том числе определение количества тромбоцитов) и мочи в первые несколько месяцев лечения каждые 2 нед., а затем не реже одного раза в мес.

Существует несколько факторов, предрасполагающих к развитию токсических реакций. К ним относятся: 1) носительство HLA-B8/DR3 (нефропатия); 2) нарушение способности к сульфоксидации (расщеплению карбоксицистеина), которое чаще, чем в норме, наблюдается при РА, что позволяет объяснить худшую переносимость D-пеницилламина при РА, чем при болезни Вильсона; 3) сочетание РА с синдромом Шегрена и продукция антител к SSA/Ro-антигену; 4) синтез антител к D-пеницилламину.

Кожный зуд и разнообразные виды кожной сыпи, появляющиеся в различные сроки лечения, являются самыми частыми побочными эффектами лечения D-пеницилламином. Небольшой кожный зуд, кожная сыпь, афтозные язвы и стоматит в начале лечения часто проходит при кратковременной отмене, уменьшении дозы D-пеницилламина или назначении антигистаминных препаратов. Позднее поражение кожи носит более устойчивый характер и часто требует прерывания лечения. Язвы в ротовой полости обычно появляются в первые 6 мес., полностью исчезают после отмены D-пеницилламина, однако в половине случаев рецидивируют при повторном назначении препарата даже в минимальной дозе. Тем не менее у больных с кожными побочными эффектами, если лечение эффективно, допускается по крайней мере одна попытка повторного назначения D-пеницилламина.

У ряда больных описано развитие тяжелого поражения кожи, так называемая D- пеницилламининдуцированная пузырчатка, требующая окончательной отмены препарата и назначения ГК. Обычно этот тип токсичности развивается не ранее чем через 2 мес. от начала лечения.

Поражение ЖКТ

Желудочно-кишечные расстройства, как правило, не очень тяжелые, проявляются потерей