necrosis of bone in systemic lupus erythematosus. Am. J. Med. 1985; 790: 596-604.

ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА

Препараты золота используются в лечении больных РА с 1929 г. и рассматриваются как одно из наиболее эффективных средств терапии этого заболевания (D. A. Gordon, 1989).

К препаратам золота относят несколько лекарственных форм. В России широко применяется отечественный препарат кризанол, представляющий собой масляную суспензию кальцийауротиопропанолсульфата, а за рубежом наиболее популярен миокризин (myochrysine) — натриевая соль ауротиояблочной кислоты. Оба препарата предназначены для внутримышечного введения, являются водорастворимыми и серосодержащими веществами. Кризанол содержит 33.5% металлического золота, а миокризин — 50%.

Существует препарат золота для перорального приема — ауранофин, представляющий собой триэтилфосфорное соединение с содержанием золота 25%. Особенностью ауранофина является низкая абсорбция (25% от принятой дозы), мономерная форма, жирорастворимость, слабое взаимодействие с сульфгидрильными группами.

Фармакологические свойства

После парентерального введения золото наиболее активно накапливается в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток золото локализуется в ядре, митохондриях и лизосомальной фракции. У больных РА золото обнаруживается во многих тканях, в наиболее высокой концентрации — в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%), реже — в других органах (N. L. Gottlieb и соавт., 1972). В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно 50% от сывороточного. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном, чем в невоспаленном синовиуме.

Фармакокинетика препаратов золота изучена главным образом на примере миокризина. Установлено, что после однократного введения 50 мг препарата его уровень в сыворотке

достигает максимума — 700 мкг/дл — через 2 ч., а период полувыведения препарата равен 7 дням. Через 6-8 нед. после еженедельного введения концентрация золота в сыворотке стабилизируется на уровне 300400 мкг/дл. При введении 50 мг в 3-4 нед. в качестве поддерживающей дозы концентрация золота в сыворотке составляет 75-125 мг/дл. После приема ауранофина (6 мг/день) его уровень в сыворотке постепенно нарастает в течение 3 мес., а затем выходит на плато. Около 40% внутримышечно введенного миокризина быстро выводится из организма, 70% — с мочой, 30% — с каловыми массами. При приеме ауранофина адсорбируется примерно 25% золота. Выведение ауранофина более полное, чем парентеральных препаратов: 95% с каловыми массами, 5% с мочой. Степень задержки золота в организме зависит от ряда факторов, в том числе от дозы, частоты и лекарственной формы. У больных, получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60%, а при ежемесячном введении — только 20%. При приеме ауранофина задерживается менее 30% препарата.

В настоящее время возник интерес к изучению фармакологической активности сульфгидрильных компонентов препаратов золота. Показано, что при еженедельном введении миокризина его меркаптосукцинатный компонент быстро исчезает из плазмы, 60% обнаруживается в моче на следующий день после введения препарата. У экспериментальных животных меркаптосукцинат обнаруживается в почках, печени, селезенке, легких, мышцах и коже (E. Jellum и E. Munthe, 1982).

При изучении фармакокинетических параметров было установлено, что клиническая эффективность кризотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Однако, по данным атомно-абсорбционной спектрометрии, развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота (M. Heath и соавт., 1988).

Механизм действия

Несмотря на длительную историю применения препаратов золота в ревматологии, механизмы, обеспечивающие его терапевтическую эффективность, остаются не ясными. Между тем фармакологические эффекты препаратов золота, зарегистрированные in vitro и in vivo, весьма многообразны.

Фармакологические эффекты препаратов золота

•Подавление роста микроорганизмов

•Подавление митоген-индуцированного синтеза IgM РФ (N. J, 0lsen, H. E. Jasin, 1988)

•Подавление митоген/антиген-индуцированной пролиферации лимфоцитов (P. E. Lipsky, M. Ziff, 1977; D. E. Grisword и соавт., 1985)

•Уменьшение инфильтрации синовиальной ткани Т- и В-лимфоцитами (M. Rooney и соавт., 1989)

•Стимуляция (низкие дозы золота) или ингибиция (высокие дозы) синтеза ИЛ-1 макрофагами

(V. A. Danis и соавт., 1990)

•Ингибиция ИЛ-1-стимулированной пролиферации фибробластов (T. Matsubara и M. Ziff, 1987) 119

•Усиление синтеза растворимого антагониста ИЛ-1 (M. Shingu и соавт., 1995)

•Подавление хемотаксиса нейтрофилов, фагоцитоза, деактивация синглетного кислорода (Р. Но и соавт., 1978; A. G. Mowat, 1978; J. Jesop и соавт., 1973; M. Hart и соавт., 1985; E. J. Corey и соавт., 1987)

•Гипогаммаглобулинемия с селективным дефицитом IgA и IgG (F. Guillemin и соавт., 1987)

•Уменьшение экспрессии молекул адгезии (ECLAM-1, VCAM-1 и Е-селектин) (M. Corkill и

соавт., 1991)

•Подавление пролиферации ЭК и неоваскуляризации (R. Saura и соавт., 1994)

•Снижение активности протеолитических ферментов (N. Penneys и соавт., 1974)

•Ингибиция миелопоэза (J. A. Hamilton, 1993)

•Инактивация C1-компонента комплемента

Показано, что моновалентные препараты золота in vitro подавляют активность аденилатциклазы в мембранах нестимулированных и стимулированных форсколином Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о возможной роли цАМФ в реализации иммуномодулирующих эффектов кризотерапии (M. B. Lazarevic и соавт., 1992). Полагают, что не только сама молекула золота, но и солевой компонент некоторых препаратов может обладать противовоспалительными свойствами. Известно, что миокризин быстро диссоциирует в организме, после чего золото связывается с сульфгидрильными группами белков, а свободная натриевая соль ауротиояблочной кислоты (меркаптосукцинат) частично накапливается в тканях (E. Jellum и соавт., 1980). Отсутствие корреляции между концентрацией золота в крови и терапевтической эффективностью препарата позволило высказать предположение о том, что сам меркаптосукцинат может обеспечивать противовоспалительную активность миокризина (S. R. Rudge и соавт., 1984; E. Jellum и соавт., 1982). По данным P. M. Newman и соавт. (1994), меркаптосукцинат имитирует некоторые эффекты миокризина, в частности проявляет способность подавлять экспрессию молекул адгезии ЭК. Предварительные результаты свидетельствовали об эффективности меркаптосукцината при PA (E. Munthe и E. Jellum, 1983), хотя в дальнейшем другие авторы не подтвердили эти данные (S. R. Rudge и соавт., 1988). Полагают, что механизм действия как миокризина, так и меркаптосукцината на экспрессию молекул адгезии связан с их способностью увеличивать уровень цАМФ в ЭК.

Препараты золота в очень низких концентрациях in vitro снижают число миелоидных костномозговых колоний. Это может приводить к уменьшению образования зрелых моноцитов и гранулоцитов и тем самым к снижению их поступления в воспаленный сустав (J. A. Hamilton и N. Williams, 1985; 1987).

Клиническое применение и тактика лечения

Показания к назначению препаратов золота суммированы в таблице 4.1.

Таблица 4.1. Применение солей золота для лечения ревматических заболеваний (по D. A. Gordon. 1989; 1993)

Лечение кризанолом начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз (8.5-17 мг металлического золота, то есть 0.5-1,0 мл 5% раствора кризанола с интервалом 7 дней). Затем переходят на однократное еженедельное введение 2 мл 5% или 1 мл 10% кризанола в течение 7-8 мес. При хорошей переносимости и достижении клинического эффекта интервал между инъекциями удлиняют до 2 нед. и более. Поддерживающее лечение кризанолом с введением 34 мг золота 1 раз в 3-4 нед. может проводиться очень длительно. Если в период поддерживающей терапии наблюдается обострение РА, больному назначают более частые инъекции (В. А. Насонова и Я. А. Сигидин, 1985).

Лечение миокризином начинают с введения 25 мг препарата, а затем дозу увеличивают до 50 мг в неделю. После достижения ремиссии продолжают лечение препаратом в дозе 25-50 мг в 2-4 нед.

Ауранофин обычно назначают в дозе 3 мг 2 раза в день, хотя некоторым больным для достижения клинического эффекта требуется доза 9 мг/день, а другим — только 3 мг/день. Развитие диареи и