3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ_НАРУШЕНИЯ_ОБМЕНА_ВЕЩЕСТВ

4.Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. – С.-Пб: Питер Ком, 1999. – 512 с.

5.Чаяло П.П. Нарушение обмена липопротеидов. – Киев: Здоров’я, 1990. – 181 с.

6.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Ч. 1. Основы общей патофизиологии. – СПб: ЭЛБИ, 1999.

7.Патологическая физиология: Учебник / Под ред. А.Д. Адо и др. – М.: Триада-Х, 2000.

8.Патофизиология в рисунках, таблицах и схемах / Под ред. В.А. Фролова и др. – М: Медицинское информационное агентство, 2003. – 392 с.

121

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА

Жиры содержатся во всех тканях человека и относятся к основным и обязательным компонентам его пищи. Биологическая полноценность жиров обусловлена наличием в них витаминов, полиненасыщенных жирных кислот, фосфатидов и других компонентов.

К липидам относятся триглицериды, глицерофосфолипиды, холестерин и его эфиры, желчные кислоты, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты и другие соединения.

Суммарное количество жиров в организме человека составляет 15-20% (суточная потребность – 70-80 г)

Жиры, поступившие в пищеварительный аппарат, распадаются на глицерин и жирные кислоты, которые потом всасываются в лимфатические сосуды и далее из лимфы переходят в кровь. Продуктом окисления жирных кислот является ацетилкоэнзим А, который затем расщепляется до двуокиси углерода и воды. Ацетилкоэнзим А является связующим звеном между углеводным и жировым обменом

Уровень жирных кислот в организме регулируется как отложением (депонированием) их в жировой ткани, так и высвобождением из нее

По мере увеличения уровня глюкозы в крови, жирные кислоты под влиянием инсулина, депонируются в жировой ткани

Высвобождение жирных кислот из жировой ткани стимулируется адреналином, глюкагоном и соматотропным гормоном, тормозится – инсулином.

Функции жиров в организме

Нейтральные жиры:

oявляются важнейшим источником энергии. При окислении 1 г вещества выделяется максимальное, по сравнению с окислением белков и углеводов, количество энергии (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или углеводов – 4,1 ккал). За счёт окисления нейтральных жиров образуется 50% всей энергии в организме;

o составляют основную массу животной пищи и липидов организма (10-20% тела);

o являются компонентом структурных элементов клетки – ядра, цитоплазмы, мембраны;

oдепонированные в подкожной клетчатке, предохраняют организм от потерь тепла, а окружающие внутренние органы – от механических повреждений.

oФизиологическое депонирование нейтральных жиров выполняют липоциты, накопление которых происходит в подкожной жировой клетчатке, сальнике, жировых капсу-

лах различных органов. Увеличение массы тела на 20-25% против нормы считается предельно допустимой физиологической границей.

Фосфо- и гликолипиды:

oвходят в состав всех клеток организма (клеточные липиды), особенно нервных;

o являются повсеместным компонентом биологических мембран организма;

oсинтезируются в печени и кишечной стенке, при этом печень определяет уровень фосфолипидов во всем организме, поскольку выделение фосфолипидов в кровь происходит только в печени;

Бурый жир:

oпредставляет собой особую жировую ткань, расположенную в области шеи и верхней части спины у новорожденных и грудных детей и составляет у них около 1–2% от всей массы тела. В небольшом количестве (0,1–0,2% от массы тела) бурый жир имеется и у взрослого человека;

oспособен давать в 20 и более раз больше тепла (на единице массы его ткани), чем обычная жировая ткань;

oнесмотря на минимальное содержание в организме способен генерировать 1/3 всего образующегося в организме тепла;

122

o играет важную роль в адаптации организма к низким температурам.

У новорожденных низкая функциональная активность организма и незрелость центральных и периферических механизмов терморегуляции не обеспечивают достаточную теплопродукцию. Вероятно, роль дополнительного специфического генератора тепла играет бурый жир. У взрослых необходимость в дополнительном источнике тепла отпадает, и теплопродукция обеспечивается более совершенными механизмами.

Жирные кислоты:

oявляются основными продуктами гидролиза липидов в кишечнике. Большую роль в процессе всасывание жирных кислот играют желчь и характер питания;

oчрезвычайно важны для нормальной жизнедеятельности организма, к незаменимым жирным кислотам, которые не синтезируются организмом, относятся олеиновая, лино-

левая, линоленовая и арахидоновая кислоты (суточная потребность 10-12 г).

Линолевая и линоленовая кислоты содержаться в растительных жирах, арахидоновая – только в животных;

Дефицит незаменимых жирных кислот в пище приводит к замедлению роста и развития организма, снижению репродуктивной функции и различным поражениям кожи.

Способность тканей к утилизации жирных кислот ограничена их нерастворимостью в воде, большими размерами молекул, а также структурными особенностями клеточных мембран самих тканей. Вследствие этого значительная часть жирных кислот связывается липоцитами жировой ткани и депонируется.

Сложные жиры:

oфосфатиды и стерины – способствуют поддержанию постоянного состава цитоплазмы нервных клеток, синтезу половых гормонов и гормонов коркового вещества надпочечников, образованию некоторых витаминов (например, витамин D).

Жировой обмен – совокупность процессов переваривания и всасывания нейтральных жиров (триглицеридов) и продуктов их распада в желудочно-кишечном тракте, промежуточного обмена жиров и жирных кислот и выведение жиров, а также продуктов их обмена из организма. Понятия «жировой обмен» и «липидный обмен» часто используются как синонимы, т.к. входящие в состав тканей животных и растений входят нейтральные жиры и жироподобные соединения, объединяются под общим названием липиды.

В ротовой полости жиры не подвергаются никаким изменениям, т.к. слюна не содержит расщепляющих жиры ферментов. Частичное расщепление жиров на глицерин или моно-, диглицериды и жирные кислоты начинается в желудке. Однако оно протекает с небольшой скоростью, поскольку в желудочном соке взрослого человека и млекопитающих активность фермента липазы, катализирующего гидролитическое расщепление жиров, крайне невысока, а величина рН желудочного сока далека от оптимальной для действия этого фермента (оптимальное значение рН для желудочной липазы находится в пределах 5,5-7,5 единиц рН). Кроме того, в желудке отсутствуют условия для эмульгирования жиров, а липаза может активно гидролизовать только жир, находящийся в форме жировой эмульсии. Поэтому у взрослых людей жиры, составляющие основную массу пищевого жира, в желудке особых изменений не претерпевают.

Основная часть пищевых жиров подвергается расщеплению в верхних отделах тонкой кишки при действии липазы панкреатического сока. Так называемая панкреатическая липаза проявляет оптимум действия при рН около 8,0 и расщепляет субстраты, находящиеся в эмульгированном состоянии (действие ее на растворенные субстраты значительно слабее). Этот фермент катализирует гидролиз (липолиз) эфирных связей в молекуле триглицерида, в результате чего образуются две молекулы жирных кислот и бета-моноглицерид. В качестве промежуточных продуктов липолиза образуются альфа- и бета-диглицериды.

Регуляция жирового обмена осуществляется ЦНС, в частности гипоталамусом, что проявляется уже на этапе расщепления и всасывания жиров в желудочно-кишечном тракте. Денервация участков желудочно-кишечного тракта, а также состояние наркоза приводят к замедлению расщепления и всасывания жиров. Нейро-гормональное влияние на жировой обмен связано, в первую очередь, с регулированием процесса мобилизации жирных кислот из жировых депо. Известно, что при эмоци-

123

ональных стрессах в крови повышается содержание НЭЖК (в норме концентрация НЭЖК в плазме крови составляет 400-800 мкмоль/л), что объясняется резким увеличением выброса в кровь катехоламинов, активацией липолиза и освобождением НЭЖК. Поэтому длительно продолжающийся эмоциональный стресс может вызвать заметное похудание. Через активацию или угнетение липолиза осуществляется действие на жировой обмен и многих других гормонов – глюкокортикоидов, глюкагона, АКТГ, гормонов щитовидной железы и др., а также реализуется влияние различных состояний организма (голодание, охлаждение и др.).

Нарушения жирового обмена служат причиной или являются следствием многих патологических состояний.

Патологические изменения в обмене жиров могут возникать на различных его этапах: при нарушении процессов переваривания и всасывания; при нарушении транспорта жиров и перехода их в ткани; при нарушении окисления жиров в тканях; при нарушении промежуточного жирового обмена; при нарушении обмена жиров в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение).

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ

Причины нарушения переваривания и всасывания липидов:

при недостатке панкреатической липазы (при панкреатите, склерозе и остром некрозе поджелудочной железы); при этом нарушается расщепление жиров в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, β-моноглицеридов и глицерина;

дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печени). Нарушается эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;

усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами (энтерит, расстройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активируется и панкреатическая липаза;

избытке в пище ионов K+ и Mg2+, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот – мыла;

авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира).

Вследствие нарушения этих процессов содержание жира в кале резко увеличивается, он приобретает серовато-бурый цвет (стеаторея). Она возникает также при недостатке холина и использовании антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин), подавляющих липолиз; усилении перистальтики, вследствие чего жир не успевает всасываться; преимущественном употреблении пищи, богатой солями кальция и магния (молочная диета), которые вместе с жиром образуют нерастворимые соединения (мыла), выводящиеся с калом.

Всасывание жира тормозится при поражении эпителия тонкого кишечника инфекционными и токсическими агентами, авитаминозах А и В, когда нарушается образование ферментов, участвующих в ресинтезе триглицеридов. Нарушение ресинтеза триглицеридов в эпителии кишечника может возникнуть при нарушении процессов фосфорилирования (отравление флоридзином, монойодуксусной кислотой), недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь), поскольку при дефиците ее гормонов, в частности минералокортикоидов, происходит потеря ионов натрия, участвующих в процессах фосфорилирования.

Потеря липидов может быть связана с выведением их с мочой (липидурия), например, при липоидном нефрозе, с выходом их из депо (травма больших участков жировой ткани, переломы трубчатых костей с размозжением костного мозга). Избыточное выделение жира сальными железами (себорея) наблюдается при заболеваниях кожи (угри, экзема), авитаминозах и др.

Потеря липидов приводит к возникновению авитаминозов, воспалительных заболеваний кожи, выпадению волос. Ограничение всасывания некоторых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, арахидоновой) приводит к дефициту предшественников биологически активных веществ, осуществляющих адаптационные и гомеостатические функции.

124

НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА ЛИПИДОВ И ПЕРЕХОДА ИХ В ТКАНИ

Вплазме (сыворотке) крови присутствуют три основных класса липидов

Холестерин (ХС) и его эфиры.

Триглицериды (ТГ).

Фосфолипиды (ФЛ).

Все липиды гидрофобны и большинство из них не растворимы в крови, Основной транспортной формой липидов являются сферические гидрофильные структуры, липопротеины (ЛП), в которых холестерин, триглицериды и фосфолипиды связаны с поверхностными белками, аполипопротеинами. Аполипопротеины также являются кофакторами и лигандами для липидсодержащих энзимов. Липопротеиды классифицируются по размеру и плотности.

Все липопротеиды имеют сходную структуру. Они состоят из центральной части («ядра»), содержащей нерастворимые в воде липиды (эфиры, холестерин , триглицериды , жирные кислоты) и из оболочки, состоящей из особых белковых молекул (апопротеинов) и растворимых в воде липидов

– нестерифицированного холестерина и фосфолипидов. Молекулы апопротеинов имеют неполярный гидрофобный участок, который связан с липидами, и полярный гидрофильный участок, расположенный на поверхности сферической частицы липопротеинов, и обращенный к окружающей липопротеин водной среде (плазме крови). Гидрофильный участок апопротеина образует водорастворимые связи с молекулами воды. Такая структура липопротеидов определяет их свойство быть частично водорастворимыми, а частично – жирорастворимыми.

Основные липиды и липопротеины, участвующие в метаболизме жиров

Существуют два пути метаболизма липидов и липопротеинов.

125

 Экзогенный (пищевой) путь

Более 95% липидов, поступающих с пищей, являются триглицеридами, остальное количество составляют фосфолипиды, свободные жирные кислоты (СЖК), холестерин (в пищевых продуктах присутствует в виде этерифицированного холестерина) и жирорастворимые витамины. Пищевые триглицериды в желудке и двенадцатиперстной кишке под влиянием желудочной и панкреатической липаз превращаются в моноглицериды (МГ) и свободные жирные кислоты. Эфиры холестерина, содержащиеся в пище, подвергаются деэтерификации в свободный холестерин по тому же механизму. Моноглицериды, свободные жирные кислоты и свободный холестерин под действием желчных кислот растворяются и абсорбируются энтероцитами, затем соединяются с триглицеридами и вместе с холестерином включаются в хиломикроны.

Хиломикроны почти полностью (на 80-95%) состоят из триглицеридов и являются основной транспортной формой экзогенных (пищевых) триглицеридов, перенося их из энтероцитов тонкого кишечника в кровоток. В плазме крови апопротеин C-II на хиломикронах активирует эндотелиальную липопротеинлипазу, под действием которой 90% триглицеридов в хиломикронах расщепляется до глицерина и свободных неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). НЭЖК используются в жировой и мышечной ткани в качестве энергетического субстрата. Остатки хиломикронов (ремнанты), содержащие холестерин захватываются гепатоцитами и быстро удаляются из кровотока. Этот процесс опосредован аполипопротеином Е.

Эндогенный путь

Впечени из эндогенных триглицеридов и холестерина синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП находятся в кровотоке до тех пор, пока триглицериды, содержащиеся в них, не поступят в периферические ткани. Остатки ЛПОНП захватываются гепатоцитами. В результате образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые транспортируют холестерин в периферические ткани. Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэтерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП). Сложные эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге,

вЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) содержат около 55% триглицеридов, 19% холестерина и 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I и C-II). Этот класс липопротеидов синтезируется в печени и является главной транспортной формой эндогенных триглицеридов и холестерина. Благодаря ЛПОНП из печени удаляются ремнанты хиломикронов и триглицериды, образовавшиеся из свободных жирных кислот плазмы. Синтез ЛПОНП прямо коррелирует с повышением содержания свободных жирных кислот в гепатоцитах, что наблюдается при поступлении в организм больших количеств жиров с пищей, а в случаях усиления высвобождения адипоцитами свободных жирных кислот, которые поступают в кровоток (при ожирении, сахарном диабете, резистентном к терапии). Аполипопротеин C-II на поверхности ЛПОНП активирует эндотелиальную липопротеинлипазу, которая расщепляет триглицериды до свободных жирных кислот и глицерина, которые используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического субстрата. Остатки ЛПОНП превращаются в липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), которые затем частично удаляются печенью из кровотока и частично трансформируются в ЛПНП и тоже удаляются из кровотока.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – мелкие частицы, которые являются основной транспортной формой холестерина. Они содержат около 6% триглицеридов, 50% холестерина и 22% белка. Примерно две трети быстрообменивающегося пула холестерина синтезируется в организме, преимущественно в печени (эндогенный холестерин) и одна треть поступает в организм с пищей (экзогенный холестерин). Ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза эндогенного холестерина, является гидроксил метил-глутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза).

ЛПНП являются продуктом метаболизма ЛПОНП и ЛППП, которые содержат наибольшее количество холестерина. Примерно 40-60% всех ЛПНП захватываются гепатоцитами при участии аполипопротеина В и липопротеинлипазы печени. Второй путь катаболизма ЛПНП – свободнорадикальное перекисное окисление липидов, в результате которого образуются модифицированные ЛПНП. Последние захватываются макрофагами, которые трансформируются в

126

пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек. Кроме того, модифицированные ЛППП вызывают повреждение сосудистого эндотелия.

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) – представляют собой ремнанты хиломикронов и ЛОНП, содержащие большое количество холестерина. ЛППП захватываются гепатоцитами или метаболизируются под влиянием липазы печени до ЛПНП (содержат апопротеин В).

Липопротеин (а) близок по своим физико-химическим свойствам к липопротеинам низкой плотности, отличаясь от них наличием в оболочке дополнительного белка – апопротеина (а). Последний близок по своим свойствам к плазминогену и поэтому может конкурировать с ним за места связывания на фибрине и, таким образом, ингибировать фибринолитическую активность крови. Липопротеин (а) относится к числу атерогенных липопротеинов: их повышенный уровень в крови почти всегда ассоциируется с развитием атеросклероза, ИБС и высоким риском тромботических осложнений.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – самые мелкие и плотные частицы липопротеинов. Они содержат 5% триглицеридов, 22% холестерина 40% аполипопротеинов А-I, A-II и С и относятся к липопротеидам, обладающими антиатерогенными свойствами. Основной функцией ЛПВП является обратный транспорт холестерина из периферических органов, с поверхности хиломикронов и ЛПОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходят его утилизация и превращение в желчь. Синтез полноценных ЛПВП происходит при обязательном участии хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП в энтероцитах и печени.

Увеличение общих липидов в сыворотке крови (более 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии. Она может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия. Этот вид гиперлипемии начинает выявляться через 2-3 ч после употребления в пищу жиров, достигает максимума через 4-6 ч, а через 9 ч уровень жиров в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной гиперлипемии сыворотка крови имеет молочный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержанием в крови хиломикронов (хилоз). Функциональные нарушения печени, блокада ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомия, а также недостаточность липопротеинлипазы (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождаются более выраженной алиментарной гиперлипемией.

Транспортная гиперлипемия. При активации расщепления жировой ткани, усиленной мобилизации жиров из депо и переносе липидов из депо в печень наблюдается транспортная гиперлипемия. Действие соматотропного гормона, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной гиперлипемии. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через β-адренорецепторы. воздействуя на жировую ткань, вызывают ряд последовательных изменений: активация аденилатциклазы; повышение уровня цАМФ в клетке; активация «гормончувствительной» липазы ТГ; стимуляция липолиза; повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот и глицерина в крови; повышение

впечени синтеза ЛПОНП; развитие вторичной гипертриглицеридемии.

При возбуждении α-адренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполитический эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жира из депо. Значительное опустошение жировых депо вызывает липемию. В печени из неэтерифицированных жирных кислот синтезируются липопротеины очень низкой плотности, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия.

При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобилизации жиров из депо и увеличенного переноса липидов в печень развивается вторичная гипертриглицеридемия.

При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жиров из депо в печень, в результате больше синтезируется липопротеинов очень низкой плотности и наблюдается вторичная гипертриглицеридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.

Ретенционная гиперлипемия (лат. retentio – задерживать). При задержке перехода нейтральных жиров из крови в ткани возникает ретенционная гиперлипемия. Уменьшение содержания в крови альбуминов (например, при нефрозе), которые транспортируют

127

неэтерифицированные жирные кислоты, а также снижение активности липопротеинлипазы способствуют развитию ретенционной гиперлипемии. Активность липопротеинлипазы зависит от соотношения концентраций инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует липопротеинлипазу, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют ее секрецию. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза триглицеридов в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, активирующим поступление в кровь липопротеинлипазы, наблюдается выраженная гиперлипемия.

При застойной желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют липопротеинлипазу, развивается гиперлипемия. Хлорид натрия является ингибитором липопротеинлипазы. поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке ее выведения возникает ретенционная гиперлипемия. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование липопротеинлипазы и активирует ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что способствует развитию гиперлипемии. При ретенционной гиперлипемии наблюдается β-липопротеинемия.

Последствия гиперлипемии. В печени увеличивается образование β-липопротеидов и кетоновых тел. Возникает ожирение и жир откладывается в различных органах и тканях. Увеличивается образование холестерина. Повышается свертывание крови, поскольку хиломикроны содержат фосфолипиды, которые (подобно тканевому тромбопластину) ускоряют свертывание.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Они могут быть первичными и вторичными и характеризуют-

ся только повышением содержания холестерина (изолированная гиперхолестеринемия), триглицеридов (изолированная гипертриглицеридемия), триглицеридов и холестерина (смешанная гиперлипидемия).

Первичные гиперлипопротеинемии детерминированы единичными или множественными мутациями соответствующих генов, в результате которых наблюдается гиперпродукция или нарушение утилизации триглицеридов и холестерина ЛПНП или гиперпродукция и нарушения клиренса ЛПВП. Первичные гиперлипопротеинемии можно диагностировать у пациентов с клиническими симптомами этих нарушений, при раннем начале атеросклероза (до 60 лет), у лиц с семейным анамнезом атеросклероза или при повышении содержания холестерина сыворотки > 6,2 ммоль/л).

Вторичные гиперлипопротеинемии возникают, как правило, у населения развитых стран в результате малоподвижного образа жизни, потребления пищи, содержащей большое количество холестерина, насыщенных жирных кислот. Другими причинами вторичных гиперлипопротеинемий могут быть:

Сахарный диабет.

Злоупотребление алкоголя.

Хроническая почечная недостаточность.

Гипертиреоидизм.

Первичный билиарный цирроз.

Прием некоторых препаратов (бета-блокаторы, антиретровирусные препараты, эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды).

Экспертами ВОЗ еще в 1970 г. рекомендована для клинического использования классификация типов гиперлипопротеинемий, предложенная Fredrickson и соавт. в 1967 г. Эта классификация широко применяется и в настоящее время. Согласно ней все формы гиперлипопротеинемии можно подразделить на пять типов.

I тип – гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия, обусловленная не-

достаточностью липопротеинлипазы, – обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание проявляется в детском и юношеском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов (выраженный хилоз плазмы), отложениями липидов в коже в виде ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосудах). При ограничении пищевых жиров прогноз благоприятный, но обнаружена предрасположенность к панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку хиломикроны не обладают атерогенностью.

II тип – гипер-β-липопротеинемия или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), – наследуется по аутосомно-доминантному типу. Встречаются два варианта:

128

первый характеризуется повышенным содержанием липопротеинов низкой плотности и холестерина при нормальном количестве липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов; второй – повышенным содержанием липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и холестерина. При первом варианте больные худощавы, при втором – обладают избыточной массой тела. Характерны рано появляющиеся атеросклеротические изменения сосудов, особенно коронарных, ксантоматозные изменения в эндокарде и сердечных клапанах, сухожильные ксантомы (твердые отложения жира), периорбитальные ксантелазмы; ревматоидные боли в суставах. Известны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском возрасте. У таких больных обнаружен дефект рецепторов липопротеинов низкой плотности, поэтому снижается расщепление таких липопротеинов и увеличивается синтез холестерина.

III тип – дис-β-липопротеинемия, или индуцированная углеводами гиперлипемия, или

«флотирующая» β-гиперлипемия, – наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Обнаружены липопротеины очень низкой плотности с высоким содержанием холестерина и имеющие высокую электрофоретическую подвижность, т.е. «патологические» липиды. Уровень холестерина и триглицеридов повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является накопление в плазме таких лиц хиломикронов и остатков липопротеинов очень низкой плотности, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апопротеина Е и невозможности связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Это сопровождается снижением скорости превращения липопротеинов промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности, а также повышенным синтезом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Для больных характерна гипертрофия липоцитов, атеросклероз коронарных артерий, стенокардия, инфаркт миокарда, обтурационные заболевания периферических артерий, желтова- то-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец, ксантомы. Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте. У многих больных отмечается патологическая толерантность к углеводам, развиваются ожирение, жировая дистрофия печени, сахарный диабет.

IV тип – гиперпре-β-липопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия. или се-

мейная эссенциальная гиперлипемия, – наследуется по аутосомно-доминантному типу. Этиология генетического дефекта пока не ясна. Характерен избыток липопротеинов очень низкой плотности, размер которых превышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения «триглицериды/апопротеин В» при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клиническими признаками являются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке. Клинические проявления атеросклероза наблюдаются чаше у взрослых и пожилых людей.

V тип – сочетание гиперпре-β-липопротеинемии и гиперхиломикронемии, или комбини-

рованная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углеводов, – наследуется полигенно. В крови повышено содержание липопротеинов очень низкой плотности, хиломикронов и триглицеридов при нормальном (или слегка увеличенном) уровне холестерина. У больных (как правило, старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с IV типом. Возможны панкреатит, нейропатия с мучительными парестезиями рук и ног, сосудистые осложнения, а также сочетание сахарного диабета и ожирения. Предполагаемая причина заболевания заключается в том, что резкое увеличение содержания в крови липопротеинов очень низкой плотности вторично тормозит расщепление хиломикронов.

В особый тип выделяют гипер-α-липопротеинемию. У здоровых людей определяется повышенное содержание в крови липопротеинов высокой плотности и α-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, и его носителей отличает более высокая продолжительность жизни. Клинические проявления отсутствуют, так как α-липопротеины не обладают атерогенными свойствами.

Алипопротеинемии

А-α-липопротеинемия (гипо-α-липопротеинемия, танжерская болезнь) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно снижение уровня липопротеинов высокой плотности, количества фосфолипидов, до 50 % снижается содержание в плазме холестерина, не увеличено количество β-липопротеиновых фракций, так как нормальные β-липопротеины перегружены триглицеридами. Резорбция β-липопротеинов и хиломикронов не нарушена. В основе дефекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный α-

129

липопротеин, а выявляется только измененный α-липопротеин — «Тэнжи-липопротеин». Патогенетический механизм основан на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Для заболевания характерны следующие клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гиперплазии лимфатических узлов, поносы, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потере чувствительности и ослабление рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

А-β-липопротеинемия (гипо-β-липопротеинемия, болезнь Бассена-Корнцвейга, аканто-

цитоз). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности, а также хиломикронов; уменьшено количество общих липидов, триглицеридов, фосфолипидов и холестерина; изменен состав а-липопротеинов. При этом заболевании в печени нарушен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-β-липопротеинемия может развиться и на фоне аутоиммунных процессов, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), при заболеваниях щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). У больных в стенке кишечника обнаруживается застои жира, нарушается всасывание пищевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нарушается структура клеточных мембран. На поверхности эритроцитов наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пирамидный тракт и мозжечок). На втором году жизни проявляется угасание сухожильных рефлексов, походка атактическая. Для заболевания характерны нистагм и нарушение вибрационной чувствительности. У больных отмечается умственная отсталость, миопатии. Развивается пигментная ретинопатия, ведущая к слепоте.

Дислипидемии приводят к появлению симптомов сердечно-сосудистых заболеваний (коронарной болезни сердца, заболеваниям периферических артерий). Высокое содержание триглицеридов (> 11,3 ммоль/л) может вызывать симптомы острого панкреатита. Высокие показатели ЛПНП приводит к появлению ксантом (подкожные отложения холестерина) и ксантелазм (небольшие образования бледно-желтого цвета в области верхнего века, обусловленные отложением в них липидов). Выраженная гипертриглицеридемия (22,6 ммоль/л) может придавать кремовый цвет сосудам сетчатки (lipemiaretinalis).

Диагностика дислипидемий

Диагностика дислипидемий производится на основании определения показателей общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП. В течение суток даже у здоровых людей имеются колебания содержания холестерина на 10%; параметров триглицеридов – на 25%. Определение указанных показателей производится натощак.

Содержание ЛПНП рассчитывается по формуле Фридевальда:

ЛПНП = холестерин – (ЛПВП + триглицериды/5)

Исходя из того, что ЛПНП – это количество холестерина, за вычетом холестерина, содержащегося в ЛПОНП и в ЛПВП. Количество холестерина в ЛПОНП равно триглицериды/5, так как концентрация холестерина в ЛПОНП составляет примерно 1/5 от общего количество липидов. В полученные параметры ЛПНП входит холестерин, содержащийся в ЛППП и липопротеине (а).

Кроме того, содержание ЛПНП можно определить прямым методом, после центрифугирования плазмы, в результате которого возможно разделить различные фракции липидов.

Измерение липидного профиля натощак производится у лиц в возрасте старше 20 лет каждые 5 лет. При этом необходимо выявлять другие факторы риска развития кардиоваскулярных заболеваний (сахарный диабет, курение, артериальную гипертензию, семейный анамнез развития ИБС у родственников 1-й линии родства, развившейся у мужчин в возрасте до 55 лет, у женщин в возрасте до 65 лет). Указанные мероприятия целесообразно проводить до достижения пациентами возраста 80 лет.

Основными показаниями для скрининга лиц в возрасте старше 20 лет являются факторы риска развития атеросклероза (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, ожирение, ИБС у родственников, содержание холестерина > 6,2 ммоль/л или наличие дислипидемии у одного из родителей.

130