32 |
|
Особенность локализации АДГ и АлДГ |
|
АДГ преимущественно в цитоплазме (80%) |
АлДГ преимущественно в митохондриях (80%) |
при поступлении больших доз этанола из-за разницы в скорости окисления этанола и ацетальдегида в цитоплазме резко |
|
увеличивается концентрация ацетальдегида |
токсическое действие |
Токсичность ацетальдегида |
|
Причина токсичности ацетальдегида |
|
способен неферментативно ацетилировать SH-, NH2-группы белков и других соединений в клетке |
|
Ацетилирование ядерных белков, цитоплазматических ферментов и структурных белков приводит к угнетению синтеза |
|
экспортируемых печенью в кровь белков |
|
Снижение концентрации в плазме альбумина, который удерживает в кровеносном русле Na+ и Н2О |
|
(поддержание онкотического давления) и участвует в транспорте многих гидрофобных веществ |
|
Поступление в клетки по градиенту концентрации ионов Na+ и Н2О |
|
Осмотическое набухание клеток и нарушение их функций |
|
33
Метаболические последствия активного окисления этанола
увеличение в клетке содержания NADH+H+ (за счёт АДГ и АлДГ) 
угнетение активности NAD+-зависимых ферментов
смещение равновесия глицеролфосфатдегидрогеназной реакции 
образуется большое количество глицерол-3-фосфата
(субстрат для синтеза ТАГ в гепатоцитах печени) + снижается в гепатоцитах концентрация дигидроксиацетонфосфата (промежуточный метаболит гликолиза и глюконеогенеза) 
синтез ТАГ + угнетение гликолиза и глюконеогенеза
смещение равновесия лактатдегидрогеназной реакции 
образуется большое количество лактата 
ещё больше угнетается глюконеогенез (за счёт увеличения соотношения лактат/пируват) + развитие лактоацидоза
NADH+H+ окисляется в ЦПЭ на кристах митохондрий 
возникает трансмембранная разность концентрации Н+ 
не происходит синтез АТФ в полном объёме (за счёт нарушения структуры внутренней мембраны митохондрий под действием ПОЛ)
Как активируется ПОЛ?.
Ацетальдегид связывает SH-группы глутатиона
Снижение концентрации восстановленного глутатиона в клетках
Угнетение работы глутатионпероксидазы
Накопление перекиси водорода
Активация ПОЛ и нарушение структуры билипидного слоя мембран клеток
34
Изменение метаболизма на разных стадиях алкоголизма
на начальной стадии алкогольной болезни:
избыток ацетил-СоА, который не окислился в цикле Кребса, из митохондрий переносится в цитоплазму в составе цитрата 
синтез ВЖК в цитоплазме гепатоцитов 
из ВЖК и глицерол-3-фосфата образуются ТАГи 
включение ТАГов в состав ЛПОНП 
секреция ЛПОНП в кровь 
гипертриацилглицеролемия
при хроническом алкоголизме:
угнетается синтез фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апопротеинов, которые участвуют в формировании ЛПОНП 
накопление внутри гепатоцитов ТАГов 
ожирение печени (жировой гепатоз)
при острой алкогольной интоксикации:
»избыток ацетил-КоА, который не окислился в цикле Кребса, используется для синтеза кетоновых тел 
метаболический ацидоз
»из-за разницы в скорости окисления алкоголя и ацетальдегида происходит накопление ацетальдегида в цитоплазме гепатоцитов 
смещение реакции окисления этанола в сторону восстановления ацетальдегида 
образование этанола 
растворение этанола в билипидном слое клеточных мембран 
нарушение трансмембранного транспорта веществ, межклеточных контактов и взаимодействий рецепторов клетки со своими лигандами
35
Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарственных средств
МЭОС – участвует в метаболизме этанола, ксенобиотиков и лекарственных средств.
МЭОС
на начальной стадии алкогольной болезни:
биотрансформация ЛС протекает более активно из-за индукции ферментов метаболизма
(феномен лекарственной устойчивости)
при хроническом алкоголизме:
избирательная индукция синтеза ферментов МЭОС и конкурентное ингибирование синтеза других ферментов,
принимающих участие в метаболизме ЛС и ксенобиотиков + индукция синтеза УДФ-глюкуронилтрансферазы, но при этом
угнетается синтез УДФ-глюкуроната
при острой алкогольной интоксикации:
этанол конкурирует с ксенобиотиками и ЛС с активными центрами ферментов МЭОС 
гиперчувствительность к некоторым ЛС, принятыми одновременно с этанолом (лекарственная неустойчивость)