14
2-я фаза химической модификации
2-я фаза (конъюгация)
присоединение к функциональным группам, образующимся на 1-ом этапе, других групп или молекул эндогенного происхождения, ещё больше увеличивающих гидрофильность и уменьшающих токсичность ксенобиотиков
|
конечная цель реакций конъюгации |
|
ферменты, катализирующие реакции |
||||||
|
маскировка токсичных групп в составе молекулы и |
класс трансферазы с относительной (широкой) |
|||||||
|
придание ей большей гидрофильности |
|
|
субстратной специфичностью |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Основные ферменты и метаболиты, участвующие в конъюгации |
|
|
||||||
|
Фермент и реакция, |
|
|
Конъюгирующее |
|
|
Активная форма |
|
|
|
которую он катализирует |
|
|
вещество |
|
|
конъюгирующего вещества |
|
|
|
Глутатионтрансфераза |
|
Глутатион (GSH) |
|
Глутатион (GSH) |
|
|||
|
(соединение с глутатионом) |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
УДФ-глюкуронилтрансфераза |
|
|
Глюкуроновая |
|
|
УДФ-глюкуронат |
|
|
|
(глюкуронирование) |
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Сульфотрансфераза |
|
Серная кислота |
Фосфоаденозинфосфосульфат |
|
||||
|
(сульфатирование) |
|
|
(ФАФС) |
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ацетилтрансфераза |
|
|
Уксусная кислота |
|
|
Ацетил-СоА |
|
|
|
(ацетилирование) |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Метилтрансфераза |
|
Метильная группа |
|
S-аденозилметионин (SAM) |
|
|||
|
(метилирование) |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эпоксидгидролаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(присоединение Н2О к |
|
|
Н2О |
|
|
Н2О |
|
|
|
эпоксидам) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
Глутатионтрансферазы. |
|
|
|
|
|
Способы химической модификации веществ с участием глутатионтрансферазы |
|
|||
конъюгация субстрата с глутатионом |
нуклеофильное замещение |
восстановление органических |
||||
(R + GSH |
GS-RH) |
образование |
(RX + GSH |
GS-R + HX) |
пероксидов до спиртов |
|
меркаптуровых кислот |
|
|
(R-HC-O-OH + 2GSH |
|||
|
|
|
|
|
R-HC-OH + GS-SG + H2O) |
|
|
|
|
Другие варианты работы глутатионтрансфераз |
|
|
|
нековалентное связывание гидрофобных веществ с гидрофобными центрами глутатионтрансферазы |
предотвращение |
|||||
|
внедрения веществ в билипидный слой мембран предотвращение повреждения и нарушения функций клетки |
|||||
|
|
|
(глутатионтрансфераза |
внутриклеточный альбумин) |
|
|
|
ковалентное связывание ксенобиотиков с глутатионтрансферазой («самоубийство» глутатионтрансферазы) |
|||||
16
|
УДФ-глюкуронилтрансферазы |
|
|
Сульфотрансферазы. |
|
|
Реакция (глюкуронирование) |
Реакция (сульфатирование) |
|||
перенос остатка глюкуроновой кислоты с УДФ-глюкуроната |
перенос остатка серной кислоты с фосфоаденозин- |
||||
на ОН-группы ксенобиотика, образованные в результате |
фосфосульфата (ФАФС) на ОН-группы ксенобиотика, |
||||
|
1-го этапа детоксикации |
образованные в результате 1-го этапа детоксикации |
|||
|
Общий вид реакции |
|
Общий вид реакции |
||
R-OH + УДФ-С6Н9О6 R-О-С6Н9О6 + УДФ |
R-OH + ФАФ-SO3H R-O-SO3H + ФАФ |
||||
Метилтрансферазы.
Реакция (метилирование)
перенос остатка метана (метил) с SAM на -Р=О,
-NH2 и SH-группы ксенобиотиков
17
|
Ацетилтрансферазы |
|
|
Метилтрансферазы. |
|
Реакция (ацетилирование) |
|
Реакция |
|||
перенос остатка уксусной кислоты (ацетил) с ацетил-СоА на |
присоединение молекулы Н2О (гидратация) к эпоксидам |
||||
атом азота группы -SO2-NH2 ксенобиотика |
бензола, бензпирена, бензантрацена и других |
||||
(например, сульфаниламидов) |
полициклических углеводородов, образованных в ходе 1-й фазы |
||||
|
|
|
детоксикации образование диолов (двухатомных спиртов) |
||
Зачем?
эпоксиды, образовавшиеся при микросомальном окислении,
являются высококанцерогенными веществами, так как обладают способностью неферментативно алкилировать
ДНК, РНК и белки клетки