22
Проба Квика
определение скорости синтеза и выведения гиппуровой кислоты, используемое для функциональной диагностики заболеваний печени
механизм проведения пробы Квика |
трактовка результатов |
пациенту дают раствор 4 г бензоата натрия в 30 мл воды |
» у здоровых людей в течение 4-х часов с мочой выводится |
в течение четырёх часов ежечасно собирают мочу и |
> 60-65% расчётного количества гиппуровой кислоты (3-3,5 г) |
определяют содержание в ней гиппуровой кислоты |
» при диффузных поражениях паренхимы печени (острых и |
|
хронических гепатитах, циррозах) количество гиппуровой |
|
кислоты будет ниже нормы |
|
» ограниченные очаговые поражения печени пробой Квика |
|
не выявляются |
Индукция защитных систем.
«Эффект Митридата» – снижение острой токсичности веществ, основанное на индукции синтеза определённых защитных систем из-за длительного употребления небольших доз токсических органических веществ и металлов.
Ферменты, участвующие в 1-й и 2-й фазе детоксикации – индуцируемые белки.
Индукторы и системы, синтез которых они активируют
|
Ферменты защитной системы |
|
|
Фенобарбитал |
|
|
Противоопухолевые |
|
|
Тяжёлые |
|
|
Половые гормоны, |
|
|
Катехоламины |
|
|
|
|
|
|
лекарственные препараты |
|
|
металлы |
|
|
йодтиронины и кортизол |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Система цитохрома Р450 |
|
↑ |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Эпоксидгидролаза |
|
|
↑ |
|
|
- |
|
|
- |
|
|
- |
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Глутатионтрансфераза и |
|
↑ |
|
↑ |
- |
|
|
↑ |
|
↑ |
||||||
|
УДФ-глюкуронилтрансфераза |
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Синтез глутатиона (GSH) |
|
|
- |
|
|
↑ |
|
|
↑ |
|
|
- |
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Металлотионеин* |
- |
|
- |
|
|
↑ |
- |
|
- |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Р-гликопротеин |
- |
|
|
↑ |
- |
|
- |
|
- |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
металлотионеин* – низкомолекулярный белок, имеющий SH-группы, способный связывать тяжёлые металлы
|
|
23 |
|
|
|
|
Биотрансформация лекарственных веществ. |
|
|||
Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий кинетические закономерности химических и биологических |
|||||
процессов, происходящих с лекарственным средством в организме животного или человека (изучает какие процессы происходят с |
|||||
лекарственным веществом при его путешествии по организму – судьба молекулы лекарственного вещества в организме). |
|||||
Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические |
|||||
эффекты лекарственных средств, силу и длительность их воздействия (изучает как лекарственное вещество действует на |
|||||
организм и какие эффекты вызывает – судьба организма после воздействия на него молекулы лекарственного вещества). |
|||||
|
Фармакокинетические процессы |
|
|||
Всасывание |
Распределение |
Депонирование |
Биотрансформация |
Выведение ЛС |
|
по организму |
(метаболизм) |
(экскреция) |
|||
|
|
||||
|
|
|
Элиминация |
|
|
Элиминация лекарственного вещества (от лат. – выносить за порог, удалять) – процесс удаления лекарственного |
|||||
|
вещества из организма. Включает в себя 2 процесса |
|
|||
» биотрансформация (метаболизм) |
|
» экскреция (выделение) |
|
||
|
Характер изменений при биотрансформации лекарственных веществ |
|
|||
Увеличение фармакологической активности |
|
|
|
||
|
лекарственного вещества |
|
|
|
|
образование дезметилимипрамина из трициклического |
|
|
|||
антидепрессанта имипрамина, который обладает |
|
|
|
||
более выраженным тимоаналептическим |
|
|
|
||
(антидепрессивным) эффектом |
|
|
|
||
24
Изменение фармакологической активности лекарственного вещества
превращение антидепрессанта ипрониазида в результате дезалкилирования в изониазид, который обладает туберкулостатическим действием и используется
для лечения туберкулёза
Образование токсичных метаболитов – летальный синтез
превращение анальгетического средства фенацетина в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина
Инактивация лекарственного вещества
снижение его фармакологической активности
Примеры летального синтеза
метиловый спирт (метанол) под действием алкогольдегидрогеназы окисляется в высокотоксичный
формальдегид и затем в муравьиную кислоту
превращение хлороформа в боевое отравляющее вещество фосген
Фазы инактивации лекарственных веществ в печени
1 |
2 |
Химическая модификация под действием |
Конъюгация |
ферментов МСО |
|
|
|
25 |
Лекарственные вещества, выделяющиеся из организма в неизменном виде |
||
высокогидрофильные вещества |
липофильные вещества: |
|
|
|
средства для ингаляционного наркоза выделяются |
|
|
лёгкими в том же виде, в котором были введены в организм |
|
|
(галотан, севофлуран, изофлуран) |
Особенности метаболизма некоторых лекарственных средств |
||
Фенобарбитал |
|
Метилдопа |
в 1-й фазе биотрансформации гидроксилируется с |
при введении в организм проникает через ГЭБ и в ЦНС |
|
образованием гидроксибарбитурата |
во 2-й фазе |
метаболизируется, превращаясь в метилдофамин |
конъюгирует с УДФ-глюкуронатом с образованием |
подвергается О-метилированию с использованием донора |
|
глюкуронидбарбитурата |
|
метильной группы SAM с образованием 3-О-метилдофамина |
26
Ацетилсалициловая кислота
подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты 
конъюгирует с глюкуроновой кислотой
Ацетаминофен (парацетамол)
метаболизируется в 3-х разных направлениях:
»конъюгация с глюкуроновой кислотой (глюкуронирование)
»конъюгация с серной кислотой (сульфатирование)
»окисление под действием ферментов МСО 
образование N-ацетилбензохинонамина (обладает гепатотоксичными свойствами) 
конъюгация с
глутатионом
27
Сульфаниламиды |
Ацетанилид |
инактивируются путём ацетилирования |
подвергается гидролизу с образованием аминобензола |
с образованием ацетилсульфаниламида |
(анилина) анилин гидроксилируется под действием |
|
ферментов МСО с образованием пара-аминофенола |
|
конъюгация с УДФ-глюкуронатом или ФАФС |
Факторы, влияющие на активности ферментов биотрансформации лекарственных веществ
при патологии печени:
снижение активности ферментов биотрансформации 
увеличение продолжительности действия лекарственных веществ
лекарственные препараты (левомеколь и бутадион), ингибирующие ферменты МСО:
угнетение процесса биотрансформации 
увеличение продолжительности действия лекарственных веществ