Современные представления о лечении атопического дерматита
В настоящее время, несмотря на достигнутый успех в расшифровке механизмов развития аллергических реакций при АД, проведение его адекватной терапии все еще представляет значительные трудности. До сих пор не существует достаточно эффективных адекватных методов лечения, приводящих к полному выздоровлению. Используемые многочисленные методы и средства, как правило, лишь удлиняют периоды ремиссии и в ряде
случаев приводят к смягчению дальнейшего течения заболевания 13; 273; 330; 377; 497; 532.
Не всегда эффективные, а подчас и просто неудовлетворительные
результаты лечения этого дерматоза обусловлены отсутствием единой, общепринятой классификации, в которой были бы учтены многочисленные нюансы и особенности различных клинико-патогенетических вариантов развития и дальнейшего течения этого заболевания. Для детей с АД необходим дифференцированный, комплексный подход к лечению, включающий воздействие как на этиологические факторы, так и на основные патогенетические механизмы его развития, а также учитывающий разнообразные клинические особенности этого заболевания.
На сегодняшний день основными направлениями терапии АД являются
[13; 34; 85; 116; 198; 207; 250; 266; 275; 345; 378; 380; 427; 459; 507]:
мероприятия, направленные на устранение причинно-значимых факторов;
системная фармакотерапия;
препараты наружного действия;
широкий спектр физиотерапевтических и санаторнокурортных методов лечения.
Комплекс лечебных мероприятий при атопическом дерматите в первую очередь включает в себя меры, направленные на предупреждение и исключение контакта с причинными или патогенетическими факторами [15; 341].
При обнаружении конкретного аллергена, вызывающего обострения заболевания, и невозможности устранить с ним контакт, необходимо проведение специфической гипосенсибилизации к данному аллергену, в большинстве случаев дающее положительный эффект. Однако, учитывая, что у детей с АД в большинстве случаев выявляется поливалентная сенсибилизация к различным группам аллергенов, проведение данных мероприятий практическим врачом в полном объеме не всегда возможно, а метод специфической гипосенсибилизации к «виновным» аллергенам редко применяют в условиях стационаров.
В таких случаях используют средства, направленные на выведение из организма причинно-значимого аллергена, медиаторов аллергии и других физиологически активных соединений, которые образуются в ходе аллергической реакции. С этой целью применяют очистительные клизмы с интервалом 2-3 часа, обильное щелочное питье, энтеросорбенты – активированный уголь, полифепан, энтеродез, смекту и др. [228].
При наличии пищевой аллергии необходимо назначение элиминационных диет, исключающих употребление причинно значимых продуктов, причем элиминация причинно-значимых аллергенов проводится на основании результатов аллергологического обследования. Необходимость предварительного аллергологического обследования определяется тем, что спектр пищевой аллергии у каждого больного индивидуален и «стандартной» элиминационной диеты не может быть, поскольку любой белковый пищевой продукт может вызвать аллергическую реакцию [207].
Выбор диетического лечения зависит от выявленных аллергенов, остроты и тяжести патологического процесса, возраста ребенка, его нутритивного статуса, сопутствующих заболеваний. Помимо истинных аллергических реакций на пищевые продукты, у детей с АД могут быть реакции неиммунной (неаллергической, псевдоаллергической) пищевой непереносимости. В их основе лежит высвобождение медиаторов аллергического воспаления, которое не обусловлено иммунным взаимодействием аллерген – антитело. При этом специфические антитела в составе иммуноглобулинов Е или G4 к данным пищевым продуктам не определяются, кожные тесты отрицательны, но провокационные пищевые пробы выявляют наличие непереносимости, как правило, зависящей от количества съеденной пищи. Такие реакции могут вызывать пищевые добавки (сульфиты, консерванты, аспирин, антиоксиданты, нитриты, нитраты и др.). Кроме того, вещества природного происхождения, так называемые гистаминолибераторы, содержащиеся в ягодах и фруктах, также могут вызывать неиммунное высвобождение медиаторов воспаления.
В лечении детей с АД необходимо предусмотреть устранение не только причинно значимых аллергенов, но и других неспецифических (неаллергенных)
«триггерных» факторов, которые могут провоцировать обострение заболевания или поддерживать его хроническое течение. К ним относятся: стресс, экстремальные значения температуры и/или влажности, интенсивная физическая нагрузка, воздействие на кожу пота, различных химических веществ (парфюмерии, косметики, мыла, стиральных и моющих средств), синтетической или шерстяной одежды, инфекционные заболевания.
Особого внимания требует оценка психологического статуса ребенка и членов его семьи, поскольку хроническое течение дерматита и связанные с ним постоянный зуд и/или нарушение сна являются причиной хронического стресса, что у большинства больных приводит к различным психо- нейровегетативным нарушениям и ухудшает течение АД. В таких ситуациях необходимы консультации и лечение психоневролога. Известен факт обострения АД у детей на фоне респираторных заболеваний и кишечных инфекций, в связи с чем в эти периоды для профилактики обострения дерматита целесообразно применение системных противовоспалительных препаратов.
Среди медикаментозных средств системного (общего) воздействия в терапии АД у детей используют [13; 78; 126; 198; 330]:
антигистаминные препараты (при необходимости глюкокортикостероиды);
мембраностабилизирующие препараты;
препараты, улучшающие или восстанавливающие функцию органов пищеварения;
витамины;
препараты, регулирующие функцию нервной системы;
антибиотики;
иммунотропные средства.
Одним из признанных направлений в терапии АД является использование антигистаминных средств. Назначение этих препаратов при аллергических заболеваниях кожи является патогенетически обоснованным, так как, взаимодействуя с рецепторами гистамина на клетках различных тканей, они блокируют H1-рецепторы, оказывая преимущественное действие на патофизиологическую фазу аллергической реакции, снижают сосудистую проницаемость и способствуют уменьшению кожных проявлений аллергии. Эффективность этих препаратов обусловлена важнейшей ролью гистамина в механизмах развития большинства клинических симптомов АД. Показанием для назначения антигистаминных препаратов является обострение заболевания и выраженный зуд кожных покровов [80].
В лечении детей с АД используются препараты как 1-го, так и 2-го поколения. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов 1-го поколения является их легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер и оказание седативного (снотворного) эффекта. Помимо этого, они могут вызывать холиноподобное, кокаиноподобное и местно-аналгезирующее действие. Седативный эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения используют у детей с хроническим и/или непрерывно рецидивирующим течением АД для снятия зуда кожных покровов, особенно усиливающегося в ночное время. Среди антигистаминов 1-го поколения особо выделяют фенкарол и перитол, обладающие антисеротониновой активностью, что значительно расширяет область их применения. Димедрол и пипольфен в настоящее время используются крайне редко и не рекомендованы детям до 3-х лет в связи с высоким риском развития побочных эффектов (сухость слизистых оболочек рта, носовой полости, тошнота, рвота, понос), связанных с их холинолитическим действием [80; 150].
Антигистаминные препараты 2-го поколения (зиртек, гисманал, кларитин, кестин, эриус, трексил и др.) не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают выраженного седативного действия. Они обладают высоким сродством к Н1-рецепторам, быстрым
началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, не вызывают развития тахифилаксии, тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, оказывая комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие [66; 67; 171; 203; 207;208].
Основные положения, определяющие выбор наиболее оптимального антигистаминного препарата, сводятся к следующему 207:
в связи с наличием седативного эффекта антигистаминные препараты 1
поколения нецелесообразно назначать детям школьного возраста, так как их длительное применение снижает внимание, способность к сосредоточению и может негативно сказаться на успеваемости;
антигистаминные препараты 1 поколения предпочтительнее применять в период выраженного кожного зуда у детей любого возраста, если необходим не только противозудный, но и седативный эффект;
при планируемом длительном лечебном или профилактическом (противорецидивном) применении блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов рациональнее выбирать какой-либо из антигистаминных препаратов 2-го поколения;
при хроническом и/или непрерывно рецидивирующем течении АД, сопровождающемся высокой эозинофилией в периферической крови, предпочтительнее применение лоратадина (кларитина), цетиризина (зиртека) или кетотифена (задитена), имеющих оптимальный профиль эффективность/безопасность, что определяется особенностью их фармакологического действия;
антигистаминные препараты 2-го поколения в настоящее время не применяются у детей до 2-х лет;
препаратом выбора у детей до 2-х лет является диметиндена малеат (фенистил), обладающий слабым седативным и минимальным холинолитическим эффектами.
Однако в последние годы в отечественной и зарубежной литературе появились многочисленные данные, меняющие традиционные общепринятые
представления о необходимости назначения и применения антигистаминных средств как «золотого стандарта» в лечении АД 53; 78; 188; 208; 434]. В первую очередь это связано с тем, что механизм возникновения зуда кожи у больных с АД далеко не всегда обусловлен повышением уровня гистамина и часто может иметь другую природу. Установлено, что ацетилхолин, содержание которого у больных АД значительно увеличено в поверхностных и глубоких слоях кожи, может быть медиатором зуда, оказывая такое действие за счет стимуляции М3-холинорецепторов кожи, или же зуд может иметь протеазную природу [53; 407]. В этих случаях блокада H1-рецепторов при применении антигистаминных средств не будет приводить к купированию зуда, а его возможное уменьшение связано с их седативным эффектом, которого можно легко достигнуть назначением средств, регулирующих функцию нервной системы, а не препаратов данной группы. С другой стороны, длительное применение антигистаминных препаратов 1-го поколения, снижая память и внимание, способность к концентрации и сосредоточению, может не только негативно влиять на работоспособность и успеваемость, но и приводить к формированию алкогольной и/или наркотической зависимости у детей и подростков. По нашему мнению, использование антигистаминных средств 1-го поколения у детей показано и обоснованно только при обострении АД для купирования ярко выраженных симптомов острого воспаления сроком не более 7 дней. Длительное лечебное или профилактическое применение препаратов данной группы при хроническом и/или непрерывно рецидивирующем течении атопического дерматита нецелесообразно и малоэффективно как на наш взгляд, так и с позиций доказательной медицины [307; 377; 387; 391; 434].
При выраженном обострении заболевания и отсутствии возможности использования антигистаминных препаратов в отдельных случаях возможно применение системных глюкокортикостероидов (ГКС), которые обладают сильным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, способствующим прекращению аллергического воспаления и купированию зуда. ГКС при АД у детей назначают коротким курсом в дозе, не превышающей
1,5 мг/кг/сутки (по преднизолону) парентерально 1 раз в день в течение 5-7 дней, в редких случаях возможно назначение преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/сутки длительностью 7-14 дней. Однако системные ГКС обладают рядом тяжелых, грозных, а порою и необратимых осложнений – задержка роста, подавление функции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, артериальная гипертензия, стероидная катаракта, остеопороз, инфекционные осложнения и многие другие, что обоснованно ограничивает их широкое использование у детей с АД [13; 15; 80; 85; 95; 113; 208; 330; 391].
Из группы мембраностабилизирующих препаратов в терапии АД наиболее часто используются кетотифен и кромогликат натрия. Являясь мембранотропными лекарственными средствами, они тормозят высвобождение и синтез медиаторов аллергического воспаления тучными клетками. Кетотифена фулеарат, тормозя реагиновые антитело-опосредованные реакции гиперчувствительности мононуклеаров периферической крови, предотвращает развитие и уменьшает клинические проявления аллергии. При применении антиаллергического средства N (3'-, 4'-dimethoxycinnamoye) - антраниловая кислота (траниласт), подавляющего пролиферативный ответ лимфоцитов на пищевые аллергены, у детей с АД был отмечен положительный эффект [411].
Применение кромогликата натрия (налкром) эффективнее при экссудативных поражениях кожи [185]. Пероральный прием содового раствора кромгликата и соли бихромонкарбоксилиновой кислоты также дает положительный эффект [295; 513]. Наружное применение содового раствора кромгликата натрия в сочетании с оксатомидом и противоаллергическими средствами приводит к снижению спонтанного IgE и эффективно при тяжелых и среднетяжелых формах АД у детей [198; 433]. Терапевтический эффект этих препаратов начинает проявляться через 2-4 недели после начала лечения, в связи с чем продолжительность курса терапии составляет в среднем от 1,5 до 6 месяцев.
Мембраностабилизирующий препарат с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью рузам также применялся для лечения АД.
Результаты проведенных клинических исследований оцениваются авторами как достаточно эффективные, что позволяет им рекомендовать использовать данный препарат в педиатрической практике 16; 111.
Кроме антигистаминных препаратов, антифлогистическим эффектом
обладают аскорбиновая кислота, рутин, препараты кальция, салицилат натрия [215]. Салицилат натрия является дезагрегантом, вызывает угнетение активности гиалуронидазы, уменьшение проницаемости сосудистой стенки. Препараты кальция оказывают противозудное, десенсибилизирующее и небольшое диуретическое действие. Аскорбиновая кислота и рутин уменьшают проницаемость капилляров, тормозят окисление адреналина. Рутин является ингибитором гистидиндекарбоксилазы, уменьшает действие гиалуранидазы. Аскорбиновая кислота активизирует гистаминазу, стимулирует продукцию кортикостероидных гормонов. Однако эти препараты целесообразно использовать при островоспалительных явлениях, сопровождающихся экссудацией и мокнутием. С целью дезинтоксикации и гипосенсибилизации применяют тиосульфат натрия, хлорид кальция, реамберин [15; 45; 126; 228].
Очень часто клиническое течение АД сочетается с разнообразной патологией желудочно-кишечного тракта. В этих случаях для улучшения пищеварения, уменьшения пищевой сенсибилизации, повышения защитных механизмов пищеварительного барьера и снижения всасывания крупных молекул различных иммуногенных соединений используются полиферментные препараты и пробиотики. При склонности к запорам целесообразно назначать ферментные препараты, содержащие желчные кислоты (фестал, панзинорм, панкурмен), а при неустойчивом стуле – препараты, не содержащие желчных кислот (панкреатин, мезим-форте, энзистал). При нарушениях микробиоценоза кишечника следует проводить заместительную терапию биопрепаратами- пробиотиками, такими как бифидумбактерин, бифилонг, бифилис, лактобактерин, аципол, ацилак, примадофилус, ацидофилус, нормофлорины и др. Их клинический эффект обусловлен стабилизацией мукозного барьера
кишечника и восстановлением нарушенного микробного баланса в организме
[20; 164].
Высокий терапевтический эффект со стороны кожного процесса при АД у детей получен при нормализации функционального состояния поджелудочной железы с использованием системного энзимного препарата вобензим, в состав которого входит рутин и смесь гидролаз растительного и животного происхождения (бромелаин, папаин, химотрипсин, трипсин и панкреатин), что имеет большое значение в педиатрической практике [87; 98; 100].
Повышению эффективности лечения детей, страдающих АД, способствует назначение витаминных препаратов. Эффективно назначение витамина В6 (пиридоксаль фосфат или пиридоксин гидрохлорид) и витамина В15 (кальция пантотенат). Перспективным является применение новых форм витаминов, особенно провитаминов, к числу которых относится бета-каротин [88].
Для нормализации функциональных нарушений нервной системы, психоэмоционального состояния, уменьшения невротических реакций необходимо проведение нейрофармакологической терапии [89; 198; 207]. В зависимости от степени выраженности этих расстройств назначают седативные препараты (седативная микструра, атаракс, афобазол, фенобарбитал, феназепам, сибазон, рудатель), вегетотропные препараты (беллатаминал, беллоид, белоспон), ноотропы (фенибут, ноотропил, пантогам), нейролептики (терален, сонапакс) и антидепрессанты (амитриптилин) [8; 9; 49; 62; 141; 198].
Одной из немаловажных проблем при лечении АД является бактериальная инфекция, особенно часто обусловленная St. aureus и требующая специфического лечения. Наиболее эффективны в данном случае такие антибиотики, как эритромицин и новые макролиды (азитромицин, кларитромицин). Если же возбудитель устойчив к ним, то можно использовать пенициллиназа-резистентные пенициллины (диклоксациллин, оксациллин, аугментин и т.д.), цефалоспорины 1-го или 2-го поколений.
Иногда рецидив дерматита у больных с атопией может провоцировать Herpes simplex, который может быть неправильно диагносцирован как стафилококковая пиодермия и требует специфического лечения (ацикловир, панцикловир, валтрекс, фамвир и др.).
Грибковая инфекция, чаще вызванная грибами Malassezia furfur или липофильными дрожжами Candida albicans, также нередко осложняет течение АД. Использование антифунгицидных средств при вторичной инфекции грибковой этиологии у пациентов с АД позволяет добиться улучшения в клинической картине заболевания [80; 186].
Поскольку у больных АД отмечаются выраженные изменения иммунного гомеостаза, выявление различных проявлений вторичного иммунодефицита является основанием для их дифференцированной коррекции, направленной на конкретные точки поломки иммунитета [215; 289]. Однако применение иммунокоррегирующей терапии показано только в тех случаях, когда АД протекает в сочетании с клиническими признаками вторичной иммунологической недостаточности (ВИН). Известно, что нет четкой корреляции между клиническими признаками ВИН и изменениями в иммунограмме, в связи с чем основным критерием для включения в комплексную терапию иммуномодуляторов является наличие клинических симптомов ВИН. Основными клиническими критериями вторичной иммунологической недостаточности у больных атопическим дерматитом являются [13]:
наличие множественных очагов хронического воспаления;
частые обострения в очагах хронического воспаления;
вялое или латентное течение обострений хронических воспалительных заболеваний;
частые ОРВИ (более 3-4 раз в год);
субфебрилитет;
лимфаденопатия;
отсутствие клинического эффекта от проведения адекватной стандартной терапии.
Только в случае обнаружения симптомов ВИН рекомендуется включение в комплексное лечение больных АД иммунокоррегирующей терапии. Однако лечение традиционными методами может привести к снижению иммунорегуляторных субпопуляций и стойкому угнетению функциональной активности лимфоцитов. Поэтому необходим рациональный иммунологический контроль за лечением по принципу восстановления иммунного гомеостаза [12; 139; 198; 208; 391].
Достижение иммунокоррегирующего эффекта возможно на трех направлениях: иммуновосстановительная терапия, иммуностимулирующая терапия и иммунодепрессивная терапия [140; 277]. Первая включает заместительную иммунотропную терапию, применение интерферона, тимических гормонов, пересадку костного мозга. Иммуностимуляция возможна в виде АГ-специфического воздействия, например фактор переноса, или неспецифического воздействия – применение таких препаратов, как левамизол, изопринозин, бестатин и др. Иммунодепрессия достигается с помощью системных глюкокортикостероидов, цитостатиков, биологической терапии, фототерапии, а также с помощью эфферентных методов в виде плазмофореза, лимфофореза, лейкофореза и т.п. [13; 215; 289].
Интерферон и его рекомбинантные препараты – лейкинферон, реаферон, виферон – ингибируют Тh-клетки, стимулирующие синтез IgE. Поэтому применение препаратов интерферона патогенетически обосновано и показано при АД в качестве естественных регуляторов иммуногенеза, обеспечивающих модуляцию иммунного ответа [413; 493; 510]. Так, комплексное лечение атопического дерматита с применением рекомбинантного интерферона-α – виферона давало положительные результаты [55; 72].
Панавир – иммуномодулирующий противовирусный препарат – является новым лекарственным средством, созданным на основе физико-химических процессов выделения биологически активных веществ из быстро делящихся
клеток растений. По своему химическому составу препарат является биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов 23; 123. Клинические исследования демонстрируют хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов при лечении ДНК- и РНК-содержащих вирусных инфекций 131. Панавир повышает неспецифическую резистентность организма, является индуктором интерферона 158. Известно, что панавир способствует подавлению синтеза провоспалительных цитокинов и повышает пролиферативную активность некоторых иммунокомпетентных клеток 120. Действие панавира направлено на активацию моноцит/макрофагального звена, а индукция интерферона оказывает антимикробное, антипролиферативное, иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Эти эффекты могут быть направлены на лечение осложненных вторичной инфекцией форм АД, причем вторичное инфицирование может быть бактериальной, вирусной или микотической природы. Включение панавира в схему комплексного лечения осложненных форм АД у детей продемонстрировало его высокую клиническую эффективность, влияние на индукцию синтеза INF-и повышение неспецифической резистентности в отношении широкого спектра инфекционных агентов 198.
Кожная анергия нередко сопряжена с повышенной чувствительностью к стафилококковой и вирусной (герпетической) инфекции. Т.В. Проценко с соавт. (1994) в комплексном лечении АД применили лекарственный препарат бакплан. Этот препарат представляет собой растительное фенольное соединение и обладает иммуномодулирующим, бактериостатическим и бактерицидным действием на широкий спектр микроорганизмов 175.
Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения
(продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) при АД являются фагоциты: нейтрофилы и макрофаги 12; 198; 204. Таким же образом на фагоцитарное звено иммунитета действует и полимерный иммуномодулятор
полиоксидоний. Препарат активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Следствием этого является усиление синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых макрофагами, а вместе с тем и возрастание функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета 140. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма [25; 155]. Этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван центростремительным, т.е. от центра к периферии.
В настоящее время при АД широко применяются препараты тимического происхождения – тимин, миелопид, иммунофан [12]. Основными мишенями для действия этих препаратов являются Т-лимфоциты. Иммунофан, препарат последнего поколения этой группы, активирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции IL-2 и его рецепции чувствительными клетками. Он также оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-α, обладающий плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая в конечном итоге изменения их функциональной активности, вероятно, как и клеток моноцитарно- макрофагальной системы. Условно этот тип изменений в иммунной системе назван центробежным, т.е. от периферии к центру [140].
Функциональная активность Т-лимфоцитов повышается при назначении синтетического пентапептидного препарата тимопептина [198; 524].
Новым синтетическим иммуномодулирующим лекарственным препаратом на основе химически модифицированного аналога природного гормона тимуса является гамма-D-глутамил-триптофан (торговое название бестим). Бестим, обладая иммуностимулирующим действием, восстанавливает клеточный и гуморальный иммунитет за счет усиления дифференцировки и пролиферации предшественников Т-лимфоцитов, стимуляции продукции
интерлейкина-2, увеличения экспрессии рецепторов интерлейкина-2 и маркеров дифференцировки Т-клеток, восстановления иммунорегуляторного индекса [58; 61; 65; 69; 169]. Препарат эффективен для терапии вирусных инфекций и ряда бактериальных заболеваний (туберкулез, листериоз, лепра и др.) [29; 169]. Высокая эффективность препарата была показана при лечении больных нейроинфекцией, вызванной хламидиями [137], а также комплексной терапии пиодермий 65.
В качестве иммуномодуляторов при АД также изучены такие препараты,
как нуклеинат натрия, Тактивин, бестатин. Нуклеинат натрия оказывает иммунокоррегирующее действие, нормализует показатели Т-лимфоцитов, снижает уровень IgE [142]. Отмечен положительный терапевтический эффект при применении Тактивина, тималина, проявляющийся увеличением абсолютного содержания Т-лимфоцитов, функциональной активности неспецифических лимфоцитов-супрессоров, а также снижением частоты обострений патологического процесса и удлинением ремиссии [86; 149].
В литературе последних лет представлены результаты применения в клинической практике иммуномодулирующего препарата нового поколения – альфа-глутамил-триптофана (торговое название тимоген). Это самый короткий синтетический дипептид, выделенный из кислотного гидролизата тимуса, состоящий из остатков всего двух аминокислот: глутамина и триптофана 241. Альфа-глутамил-триптофан оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного и гуморального иммунитета, стимулирует клеточные факторы иммуногенеза, пролиферацию и дифференцировку предшественников Т- лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализует соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры, увеличивает концентрацию цАМФ в предшественниках Т-лимфоцитов. Препарат усиливает неспецифическую резистентность организма, способствует активации фагоцитарных функций нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, стимулирует интерфероногенез и функцию естественных киллеров, обладает антимедиаторными свойствами. Это позволяет с успехом использовать его в комплексной терапии острых и
хронических инфекционно-воспалительных заболеваний у взрослых и детей от
6 месяцев, сопровождающихся угнетением иммунитета, в том числе и при АД
13; 231; 241.
На наш взгляд, у детей с тяжелыми формами АД, осложненного вторичной инфекцией различной этиологии, включение альфа-глутамил- триптофана в комплексную терапию с использованием различных схем его применения позволит значительно повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий при этом заболевании.
В комплесной терапии детей с АД успешно используют препараты – ингибиторы фосфодиэстеразы: папаверин, теофиллин и др., увеличивающие уровень цАМФ в клетках и тем самым способствующие снижению выделения гистамина во время аллергической реакции [210]. Выделение из крови больных АД и идентификация in vitro биологически активных веществ (БАВ) позволили синтезировать субстанции анти-БАВ, антифактор переноса и кожно- воспалительного действия, антисубстанции А, Р, АР, антагонисты лейкотриенов (КС-3988, КС-404) и другие вещества-антирецепторы, блокирующие антигены на поверхности мембран и препятствующие их контакту с клетками-мишенями. В результате агрессивные БАВ становятся просто «свидетелями» по аналогии с антителами-«свидетелями» при аллергии В-типа [201; 289].
Применение иммуносупрессивных средств патогенетически обосновано при лечении тяжелых форм АД. К их числу впервую очередь относятся системные глюкокортикостероиды и цитостатики, иммуносупрессивное действие которых ограничивается индуктивной фазой иммунного ответа. Они угнетают фагоцитоз, снижают эффект комплемента и IL-2, экспрессию антигенов HLA–DR на мембранах антигенпредставляющих клеток, способность распознавать чужеродные антигены, повышают метаболизм антител. Применение иммуносупрессивного лечения направлено на восстановление нормального соотношения Th1- и Th2-лимфоцитов, позволяет устранить
нарушение баланса в продукции Т-лимфоцитами IL-4 и IFN-γ, приводящее к значительному повышению содержания IgE [157; 183].
Главным фактором в принятии решения о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии при АД у детей является тяжесть поражения и торпидность заболевания к другим видам терапии.
Кортикостероиды системного применения у детей с АД, как правило, не используются. Однако, как уже указывалось ранее, допускается возможность их кратковременного назначения (не более 5-7 дней), но лишь в крайне тяжёлых случаях, при диффузных и экссудативных формах, не купирующихся другими средствами [287; 452].
В качестве иммуносупрессивной терапии АД у детей используются различные цитостатические препараты – циклоспорин А (CsA, сандиммун неорал), азатиоприн, метотрексат, ронколейкин др.
CsA – препарат полипептидной природы, выделенный из грибов Trichoderma polysporum. Препарат преимущественно подавляет запускаемую антигеном внутриклеточную передачу синала в Т-лимфацитах, тормозит экспрессию ряда цитокинов, включая IL-2, а также экспрессию белов, подавляющих апоптоз. Таким образом, главным в механизме терапевтического эффекта CsA является подавление активности Т-клеток и снижение их антигенной чувствительности в основном за счет блокирования интерлейкинового механизма [13; 85; 93; 299; 322].
Проникая внутрь клетки CsA, также как и такролимус, образует комплекс с циклофилином – рецепторным белком, находящимся в цитоплазме клеток- мишеней. Этот комплекс связывается с кальциневрином, ингибируя тем самым Са-зависимое дефосфорилирование цитоплазматического NFAT. В норме дефосфорилированный цитоплазматический NFAT перемещается в ядро, где образует комплекс с ядерным NFAT или другими факторами, необходимыми для активации Т-лимфоцитов, и усиливает транскрипцию гена IL-2 и генов других цитокинов. Комплекс CsA и циклофилина подавляет фосфатазную активность кальциневрина, в результате цитоплазматический NFAT остается
фосфорилированным и не может попасть в ядро, усиления транскрипции не происходит, и Т-лимфоциты не отвечают на антигенную стимуляцию (рис. 1).
Кроме того, CsA повышает экспрессию трансформирующего фактора роста Р-белка, подавляющего пролиферацию Т-лимфоцитов под действием IL-2 и продукцию цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к снижению IL-2, IL-13, IL-4, IFN-, TNF-. Препарат оказывает непосредственное воздействие и на другие клетки: на поверхности В-клеток подавляет продукцию TNF-, снижает уровень IL-13 и IL-4 в тучных клетках и подавляет продукцию IL-6 и IL-8 в активированных моноцитах [114; 117; 299; 337].
Рисунок 1. Схема действия циклоспорина А при атопическом дерматите
Вместе с этим CsA оказывает противовоспалительный эффект за счет блокирования дегрануляции тучных клеток и подавления их лейкотриенового синтеза, в тучных клетках дермального происхождения отмечается снижение синтеза гистамина и простагландинов. CsA не оказывает ингибирующего действия на Т-супрессоры, а, напротив, повышает иммунносупрессивную активность Т-клеток 183; 321. Будучи избирательным иммуносупрессором, CsA не подавляет защиты от вторичной инфекции и не вызывает зависимости.
CsA используется в дозе 2,5-5 мг/кг/сут. Он относится к группе лекарственных веществ, для которых критически значимым является выбор дозы препарата. CsA имеет узкий терапевтический коридор, близкий к токсическим дозам, поэтому очень важно тщательно мониторировать концентрацию препарата в сыворотке крови в ходе терапии. Другим важным аспектом циклоспориновой терапии является ее продолжительность. Существует тактика проведения коротких курсов (не более 8 недель). Однако многие наблюдения показывают, что вскоре после окончания таких коротких курсов у больных развивается очередное обострение, по тяжести менее выраженное, чем предыдущее. Поэтому разрабатываются методики более длительных курсов лечения, достигающих нескольких месяцев, с постепенным снижением дозы препарата. Это обеспечивает во многих случаях более стойкую ремиссию. В ряде случаев в качестве поддерживающей терапии возможно применение пульсовой схемы, заключающейся в приеме обычной дозы 5 мг/кг/сут каждый пятый день, что действует более эффективно, чем ежедневная доза 1 мг/кг/сут. Максимальная длительность использования CsA при атопическом дерматите в отдельных наблюдениях составила 44 месяца в дозе 0,5-0,7 мг/кг/сут. Весь период лечения больные находились в состоянии значительного улучшения или клинической ремиссии с редкими незначительными обострениями, что позволяет говорить о возможности достижения полных ремиссий при длительном назначении малых доз препарата и требует оптимизации схем его применения [85; 237; 250; 275; 320; 321; 322;
369; 436; 589].
Азатиоприн (имидазольное производное 6-меркаптопурина) ингибирует пуриновый обмен. Под воздействием нуклеофильных соединений, таких, как глутатион, азатиоприн расщепляется до меркаптопурина, который, в свою очередь, превращается в метаболиты, непосредственно подавляющие синтез пуринов. При этом прекращается пролиферация, и подавляются различные функции лимфоцитов. В литературе присутствуют данные о различных исследованиях эффективности и безопасности азатиоприна в монотерапии АД
[246; 474]. Перед началом терапии азатиоприном необходимо исследовать содержание тиопурин метилтрансферазы, участвующей в его метаболизме, для снижения токсических проявлений, в первую очередь миелосупрессии. В зависимости от концентрации тиопурин метилтрансферазы азатиоприн назначается в дозе 1-3 мг/кг/сутки. В течение первых 8 недель терапии необходимо контролировать функцию печени, общий анализ крови. Положительный эффект оценивается на 2-м и 3-м месяце лечения. Однако небольшой опыт его применения, а также высокий риск развития серьезных побочных эффектов существенно ограничивают его использование в терапии АД у детей.
Метотрексат появился в 1948 г. в качестве противоопухолевого препарата. С 60-х годов его стали с успехом использовать в лечении тяжелых форм псориаза и ряда других кожных заболеваний. В работе F. Shaffrali et al
354показана высокая эффективность низких доз метотрексата в качестве терапии «отчаяния» у пожилых больных с АД. Однако у детей с тяжелыми формами АД данный иммуносупрессант не получил широкого применения.
Микофеноловая кислота обычно применяются в виде мофетила микофенолата, представляющего собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты. Мофетила микофенолат сам по себе не активен, но быстро гидролизуется и превращается в активное вещество – микофеноловую кислоту – избирательный, неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФ- дегидрогеназы, необходимой для синтеза гуаниновых нуклеотидов. Пролиферация В- и Т-лимфоцитов в значительной степени зависит от этого фермента, в то время как другие клетки могут использовать иные пути его синтеза. Таким образом, микофеноловая кислота избирательно подавляет пролиферацию лимфоцитов, а также синтез антител, адгезию и миграцию лимфоцитов. Мофетила микофенолат, используемый в основном при трансплантации и профилактике отторжения почек, также был с успехом применен в лечении тяжелых форм АД у взрослых пациентов 359; 371. Однако этот иммунодепрессант, как и азатиоприн, имеет значительный риск
токсичности, что существенно ограничивает его использование у детей с тяжелым, рефрактерным течением АД.
Тимодепрессин, иммуносупрессивный пептидный препарат нового поколения, состоит из D-аминокислотных остатков глутаминовой кислоты и триптофана, соединенных -пептидной связью. Тимодепрессин обладает свойством селективно блокировать пролиферацию клеток-предшественников иммуно- и гемопоэза 200. По сравнению с рядом иммуносупрессантов, тимодепрессин имеет ряд преимуществ. В частности, он является неиммуногенным пептидным препаратом, обладает высокой биодоступностью, эффективен в низких дозах. Длительное изучение препарата показало, что при высокой эффективности он не обладает побочными эффектами, присущими известным иммуносупрессантам. Тимодепрессин не накапливается в организме, полностью выводится, не взаимодействует с другими лекарственными препаратами 31; 194; 198; 218.
Проведенные исследования показали, что тимодепрессин ингибирует
реакции клеточного и гуморального иммунитета на клеточном уровне, вызывая пропорциональное снижение различных активированных субпопуляций лимфоцитов 218; 241. Изучение иммуносупрессивных свойств тимодепрессина показало его влияние на фоновый уровень апоптоза и пролиферацию мононуклеарных клеток. Было обнаружено, что при стимуляции культивированных мононуклеаров достоверно снижается пролиферация и индуцируется апоптоз клеток 241. Также было показано, что тимодепрессин оказывает супрессивное действие на синтез цитокинов – FNO-, INF-, IL4 и др. при ряде хронических дерматозов 91; 92.
Иммуносупрессивная терапия среднетяжелых и тяжелых форм АД у
детей с использованием тимодепрессина снижает активность клеток иммунной системы в отношении синтеза провоспалительных цитокинов, снижает накопление в лимфоцитах IL-4, нормализует процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, хорошо переносится и обладает выраженным терапевтическим эффектом 174; 194; 198.
Общность патогенетических механизмов атопических заболеваний объясняет и сходные подходы к их лечению. Одним из таких эффективных способов лечения может быть подавление синтеза общего и специфических IgE. 52; 257.
Выраженный терапевтический эффект при лечении тяжелых форм БА
показал в последние годы омализумаб (торговое название ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария). Это биологически активный препарат, первый в ряду нового класса медикаментов, разработанных с целью специфического воздействия на IgE для подавления аллергического воспалительного каскада на ранней стадии его развития и представляющий собой рекомбинантные гуманизированные анти-IgE-антитела 236.
IgE-антитела были открыты последними из класса иммуноглобулинов в
1966 г. Teruko и Kimishige Ishizaka в США [415] и Johansson и Bennich в Европе в 1967 г. [421]. Ранее они были определены как антитела, ответственные за аллергические реакции, и названы «реагиновыми» после экспериментов по пассивному переносу в 1920 г. [499], а затем выделены у пациентов с аллергией на амброзию. Свое название они получили благодаря Е-антигену амброзии (γE- глобулин) [415].
IgE-антитела играют центральную роль в реакциях гиперчувствительности I типа, индуцируя высвобождение воспалительных медиаторов (гистамин, лейкотриены, простагландины и др.) из тучных клеток и базофилов посредством связывания с их высокоаффинным рецептором (FcεRI) [463], что, в свою очередь, вызывает определенные эффекты в органах- мишенях, наиболее важные из которых вазодилатация и бронхоконстрикция. Повышение концентрации IgE – необходимая, но не единственная причина развития аллергических симптомов, о чем свидетельствует значительное повышение у пациентов уровня IgE при отсутствии клинических проявлений аллергии. Однако в одном из эпидемиологических исследований удалось продемонстрировать связь БА с содержанием сывороточного IgE [265], а также
то, что количество циркулирующего IgE – критический фактор развития заболевания [542].
Концепция лечения аллергии с помощью анти-IgE-антител появилась в семидесятых годах прошлого века [435]. Было предложено создание моноклональных антител, однако необходимо было решить ряд проблем для возможности их использования у людей с аллергией. Основными проблемами были: существенное снижение мышиного компонента и таким образом реактогенности и потенциальной токсичности антител; риск развития анафилактической реакции, которую наблюдали при исследовании анти-IgE in vitro; возможный риск паразитарных инфекций, при которых IgE играют защитную роль.
В ходе ряда экспериментов были созданы рекомбинантные гуманизированнные моноклональные анти-IgE-антитела (rhuMAB)-E25, названные омализумабом [401]. Омализумаб (MW150kDa) состоит на 95% из человеческих IgG1 антител. Специфический антитело-связывающий участок, составляющий менее 5% от всей молекулы, – мышиного происхождения (вариабельные амино-терминальные домены на обеих, тяжелой и легкой, цепях) и представляет собой ту часть, которая связывается с IgE. Связующий участок – Сε3-домен IgE – состоит из 6 ключевых аминокислот, которые формируют систему из 3 петель. Сε3 доступен только для свободных молекул IgE и не взаимодействует с IgE, фиксированными на тучных клетках или базофилах, так как доступ к ним заблокирован FcεRI [529]. Омализумаб связывает IgE в кровотоке с образованием комплексов, что предотвращает дальнейшее прикрепление молекул IgE к рецепторам тучных клеток [554]. Омализумаб не образует перекрестных связей с рецепторами FcεRI и не индуцирует развития анафилактических реакций, что согласуется с данными клинических исследований. Помимо удаления IgE из кровотока, при применении омализумаба отмечается также уменьшение количества FcεRI- рецепторов на поверхности тучных клеток [333]. Устраняя молекулы IgE из кровотока и сокращая число IgE-рецепторов, омализумаб подавляет
дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления и предотвращает развитие IgE-опосредованного воспаления. Действуя на ранних стадиях аллергического воспалительного каскада, омализумаб блокирует развитие последовательности событий, которые в противном случае прогрессировали бы от процесса сенсибилизации до стадии высвобождения медиаторов воспаления, накопления воспалительных клеток и, в конечном итоге, развития обострения. У больных с атопической БА противовоспалительные эффекты омализумаба также включают значительное снижение числа эозинофилов [554]. Таким образом, противовоспалительные эффекты омализумаба являются доказательством значимости IgE в развитии аллергических заболеваний.
Дозы омализумаба установлены в диапазоне от 150 мг каждые 4 недели до 375 мг каждые 2 недели. Препарат вводится подкожно. Индивидуальная дозировка зависит от массы тела пациента и концентрации общего IgE, но не более 700 МЕ/мл. При использовании таких доз препарата значительное снижение общего IgE отмечается спустя 24-48 часов от первого введения [419], тогда как существенное уменьшение клинической симптоматики происходит через 1 неделю [487].
Безопасность омализумаба также подтверждается проведенными исследованиями. В частности, возможное повреждение иммунными комплексами было исключено уже в I фазе клинических исследований. Было продемонстрировано, что IgE-анти-IgE-комплексы небольшого размера, не образуют преципитатов, не активируются комплементом, поскольку они способны связываться с Cε3-доменом IgE и выводиться с мочой [566]. Недавно зафиксированные побочные эффекты, которые оценивались более чем у 5000 пациентов, сравнимы у групп пациентов, получавших омализумаб и плацебо [325]. Некоторые сомнения высказывались по поводу развития злокачественных новообразований на фоне приема омализумаба, однако частота данной патологии была ниже 1% в обеих группах – получавших омализумаб и контрольной группе.
На протяжении II/III фаз клинических исследований омализумаб получали 6700 пациентов с атопической БА. Наиболее общими жалобами были боль, отек, зуд, эритема в месте инъекции препарата. Все эти явления были кратковременными и купировались самостоятельно. Анафилактические реакции были зафиксированы как побочный эффект у 0,1% пациентов. В одном из случаев удалось достичь толерантности к омализумабу путем десенсибилизации, которая, однако, сопровождалось развитием сывороточной болезни [334]. Поскольку существует риск развития анафилаксии, омализумаб должен вводиться в условиях стационара, где есть возможность оказания необходимой медицинской помощи.
Изначально показанием к назначению омализумаба была тяжелая форма БА. Ряд отечественных исследований продемонстрировали существенное снижение концентрации общего IgE, а затем и клиническое улучшение у детей и взрослых с этой формой заболевания [5; 6; 159; 166]. Однако последующие исследования показали возможность применения препарата при других IgE- опосредованных болезнях, таких как аллергический ринит, АД, рецидивирующая крапивница, а также пищевая аллергия [127; 236].
При аллергическом рините омализумаб применяли в дозе 300-375 мг каждые 2 недели. Было получено существенное снижение концентрации общего IgE, а также значительное уменьшение симптомов ринита и снижение потребности в антигистаминных препаратах, улучшение качества жизни пациентов [338].
Результаты проведенных клинических исследований показали высокую эффективность омализумаба в терапии атопической бронхиальной астмы, сезонных аллергических ринитах у детей и взрослых. Лечение хорошо переносилось больными и оказывало более выраженное действие, чем аллерген-специфическая иммунотерапия [6; 340; 485].
Однако данные по применению омализумаба при АД довольно ограничены. В литературе представлены результаты единичных исследований эффективности омализумаба в терапии АД в сочетании с бронхиальной астмой
и/или аллергическим ринитом у пациентов различного возраста [236], в основном старше 18 лет [343; 361; 437; 575].
Первое исследование проводилось на 3-х взрослых пациентах (средний возраст 39 лет) с тяжелой формой АД. В течение 4 мес. больные получали омализумаб в дозе 450 мг 1 раз в 2 недели. Указанная доза превышала максимальную рекомендуемую дозу препарата. К сожалению, какой-либо положительный эффект от проводимой терапии отсутствовал [437]. Положительный результат был достигнут у 3 детей (средний возраст 11 лет) с тяжелой формой АД, у которых предыдущая терапия была безуспешна; после приема омализумаба отмечалось явное улучшение [575]. В исследовании Vigo at al. (2006) с участием 7 пациентов (2-е детей и 5 взрослых, средний возраст 31 год) также был получен положительный результат [342].
В тех исследованиях, где был получен хороший результат, дозы препарата рассчитывались согласно рекомендациям (с учетом массы тела и содержания IgE) за исключением одного 13-летнего ребенка с концентрацией IgE 6120 МЕ/мл – использовалась доза в 450 мг. Содержание общего IgE является критическим фактором, т.к. у трех пациентов из «неудачного» исследования среднее содержание IgE составляло 17600 МЕ/мл [437]. Для сравнения в 1-ом детском исследовании средняя концентрация общего IgE составляла 3600 МЕ/мл [575], а во втором исследовании (взрослые и дети) среднее содержание – 1060 МЕ/мл [342].
Heil P.M. et al (2010) представили результаты своего пилотного исследования эффективности омализумаба в терапии АД [488]. В исследование были включены 20 пациентов (13 человек получали омализумаб, 7 – плацебо) в возрасте 18–47 лет. Омализумаб вводился в дозе 0,016 мг/кг/IgE (МЕ/мл) каждые 4 недели в течение 16 недель с последующим наблюдением за пациентами в течение следующих 4 недель. Содержание IgE в сыворотке крови участников исследования составило в среднем 372 МЕ/мл (30–1300 МЕ/мл). В ходе исследования авторы показали, что при введении омализумаба у всех пациентов было отмечено снижение содержания свободного IgE в сыворотке
крови и снижению экспресии FcεRI на поверхности клеток, что соответствовало ранее опубликованным данным [340]. Heil P.M. et al впервые продемонстрировали значительное уменьшение насыщения FcεRI рецепторов на поверхности клеток IgE. При иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожи авторы показали, что при терапии омализумабом происходит значительное снижение количества IgE-позитивных дендритных клеток, но количество FcεRI-позитивных дендритных клеток остается неизменным [488].
В публикации Amrol D. (2010) описывает три случая применения омализумаба при АД в дозе 375 мг каждые 2 недели, возраст пациентов 6, 12 и 38 лет, IgE 4090 МЕ/мл, 3732 МЕ/мл и 1429 МЕ/мл, kS 73,9, 78 и 70,8,
соответственно. Автор описывает улучшение кожных симптомов уже через 4 недели терапии, а в дальнейшем через 11 – 18 месяцев значительное улучшение АД у этих пациентов [261].
Lane J.E. et al (2006) в своей работе использовали омализумаб в дозе 450 мг каждые 2 недели у пациентов с тяжелым АД, имеющих IgE 1990–6120 МЕ/мл [575]. Авторами было показано, что в течение 22 недель лечения пациенты, ранее не ответившие на омализумаб в дозе 300 мг каждые 2 недели, при повышении дозы до 450 мг каждые 2 недели продемонстрировали выраженный клинический ответ.
Incorvaia C. et al (2008), используя омализумаб в дозе 375 мг каждые 2 недели у пациентки 39 лет с тяжелым АД и тяжелой БА с содержанием IgE 1304 МЕ/мл, в течение 5 месяцев полностью купировал не только БА (через 3 месяца от начала терапии), но и проявления АД [339].
Представленные в литературе данные по нежелательным реакциям при терапии омализумабом у детей, подростков и взрослых с АД и высоким содержанием IgE в сыворотке крови свидетельствуют о хорошей переносимости препарата [236; 261; 339; 343; 361; 437; 488; 575].
Таким образом, имеющихся данных по применению омализумаба при тяжелом АД, особенно в сочетании с БА, пока еще недостаточно для определения оптимальных доз препарата, сроков начала и длительности
терапии. Кроме того, до сих пор нет единого мнения об эффективности омализумаба в лечении АД и, соответственно, оправданности данного вида биологической иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелыми комбинированными формами атопии. В связи с этим нам представляется весьма перспективным оценить эффективность и переносимость омализумаба в терапии АД, осложненного бронхиальной астмой, у детей и подростков.
Кроме описанных выше иммунодепрессантов при АД умеренное иммуносупрессивное действие оказывают аутотрансфузии УФ-облучённой крови и фототерапия, как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения [85; 154; 170]. Используют несколько методов ультрафиолетовой терапии: узкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм, ультрафиолетовую терапию дальним длинноволновым диапазоном (диапазон УФА-1 с длиной волны 340-
400 нм), селективную фототерапию (широкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию – диапазон УФВ с длиной волны 280-320 нм) [1; 47]. Одним из возможных механизмов их действия при АД является супрессивное влияние на клетки Лангерганса, стабилизация мембран тучных клеток, высвобождающих гистамин и гистаминоподобные соединения, биологически активные вещества [452]. Наиболее эффективным считаются узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм и УФА-1 терапия [24]. У детей старше 7 лет возможно использование узкополосной фототерапии [170]. Однако, несмотря на эффективность данных методов фототерапии в целом, следует отметить, что их применение у детей с АД резко ограничено из- за возможности развития серьезных побочных эффектов и должно быть обоснованно использовано только в случаях тяжёлого, торпидного течения заболевания, не поддающегося другим средствам медикаментозного лечения [85; 323; 456].
При тяжелом течении АД с целью уменьшения явлений тромбоваскулита, улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови патогенетически обоснованно проведение инфузионной терапии с применением сосудистых
препаратов (эуфиллин), дезагригантов (трентал) и антикоагулянтов (гепарин). При отсутствии эффекта от данной терапии и от системного применения глюкокортикостероидов необходимо назначение экстракорпоральных методов лечения – гемосорбция, плазмоферез, лимфоферез, лейкоферез и др. [204; 210].
На сегодняшний день, в связи с использованием в терапии АД широкого спектра медикаментозных препаратов, особую актуальность в детской практике приобретают немедикаментозные неинвазивные физиотерапевтические методы лечения на фоне сложившейся полипрагмазии и гиперсенсибилизации детского организма к разнообразным аллергенам, в том числе и медикаментам. Одним из таких методов, получивших широкое применение во всем мире и с успехом используемых при лечении аллергодерматозов у детей, является воздействие лазерного излучения низкой интенсивности (НИЛИ) [13].
Существуют различные методики реализации воздействия НИЛИ на организм больного: внутрисосудистое лазерное облучение крови (ВЛОК), внутриорганное лазерное облучение крови, чрескожное лазерное облучение крови (ЧЛОК), лазеропунктура по биологически активным точкам (ЛП по БАТ), информационно-волновая терапия (ИВТ), миллиметрововолновая терапия (МВТ) и др. [132]. При лечении атопического дерматита у детей и подростков приоритетными являются неинвазивные методики НИЛИ (ЧЛОК, МВТ, ЛП по БАТ) [26; 233]. Данные методики обладают высокой терапевтической эффективностью, характеризуются отсутствием побочных эффектов и тем самым выгодно отличаются от медикаментозных методов лечения атопического дерматита у детей, значительно расширяя арсенал лечебных возможностей этого заболевания [73; 133]. Также существенный вклад в ускорение редукции основных клинических симптомов АД вносят различные бальнеологические процедуры [17; 103].
Таким образом, на сегодняшний день в терапии АД у детей используется довольно широкий спектр медикаментозных препаратов и физиотерапевтических методов лечения.
Несомненно, важным звеном в комплексной терапии АД у детей является местное лечение, которое обязательно проводится с учетом фазы воспаления, стадии болезни, степени выраженности и локализации кожных проявлений 13; 90; 106.
Назначение наружной терапии должно быть сугубо индивидуальным и
зависит только от задач, которые ставит врач в каждом конкретном случае:
уменьшение и устранение субъективных ощущений (зуд, боль, жжение и др.);
купирование кожных симптомов в острой (гиперемия, отек, зуд) и хронической (лихенификация, зуд) фазах болезни;
устранение проявлений вторичной инфекции;
уменьшение и/или устранение сухости кожи как в очагах, так и вне очагов поражения;
элиминация деструктивных метаболитов, появившихся в коже в результате воспалительной реакции;
нормализация кожного барьера и защита кожного покрова от неблагоприятных влияний внешней среды и др.
Наружное лечение в большинстве случаев начинают с использования различных традиционных средств – примочек, присыпок, болтушек, паст, кремов, мазей, которые содержат в своем составе противовоспалительные, кератолитические и кератопластические средства. Однако медленно развивающийся клинический эффект и низкая косметическая привлекательность (резкий, неприятный, специфический запах, способность пачкать и окрашивать белье и др.) существенно ограничивают их применение
224.
Определенный положительный эффект в терапии АД показали и другие наружные противовоспалительные средства: активированный пиритион цинка, средства природного происхождения (препараты нафталана, дегтя, ихтиола), местные антигистаминные (псилобальзам международный) и гомеопатические (крем ирикар) препараты [96; 102; 104; 439. Активированный пиритион цинка
(скин-кап) – нестероидный противовоспалительный препарат – снижает количество расширенных сосудов, плотность периваскулярного инфильтрата, нормализует роговой слой, увеличивает активность апоптоза клеток- эффекторов воспаления. Аткивированный пиритион цинка также снижает колонизацию кожи S. aureus, Malassezia furfur и другими грибами, которые участвуют в патогенезе АД 107; 165; 230.
Помимо традиционных препаратов, современная наружная терапия АД с
позиций доказательной медицины использует три основные группы лекарственных средств: топические глюкокортикостероиды (ГКС) и их комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми препаратами при вторичном инфицировании кожных покровов, топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) и различные дерматопротекторные средства 57. К последним относятся эмольенты, а также натуральные увлажняющие факторы, витамины, гомеопатические и другие компоненты, входящие в состав смягчающих и увлажняющих препаратов базисной терапии 209; 226.
На сегодняшний день стратегию наружной терапии можно представить в
виде 4-ступенчатого подхода к лечению, в основе которого лежит степень тяжести заболевания (рис. 2) 80.
Системные препараты, фототерапия |
ГКС (средней силы и сильные) |
и/или ТИК |
Стратегия наружного лечения АД – ступенчатый подход
Тяжелый,
рефрактерный
к
терапии
АД
Ступень IV
Среднетяжелый и тяжелый АД
Легкий и средне- тяжелый АД
Сухость кожи
Ступень III
Ступень II
Ступень I