Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об этиопатогенезе и лечении атопического дерматита

1. Определение понятий атопии и атопического дерматита, его место среди реакций гиперчувствительности

Первооткрывателем атопии, хотя и не пользовавшимся этим названием, следует считать J. В. Van Helmont, который в 1607 году описал сочетание астмы и зуда кожи [386]. Гораздо позднее, в 1923 г., термин «атопия» (от греч.

«атопос» – необычный, чуждый, странный) впервые был введен A.F. Coca и

R.A. Cooke для определения некоторых наследственных форм повышенной чувствительности организма к различным воздействиям внешней среды (астма, сенная лихорадка) [309]. Авторы указывали на наличие в крови у таких больных специфических антител (атопенов).

В 1931 году A.F. Coca [310] отнес к атопическим заболеваниям непереносимость некоторых видов пищи и медикаментов, а в 1933 г. F. Wise и М.В. Sulzberger [586] дополнили эту группу заболеваний рядом дерматозов. Тогда и появился термин «атопический дерматит».

Рассматриваемое заболевание было впервые определено Е. Бенье [282]. В своем докладе на заседании Французского дерматологического общества в 1882 году он представил трех больных с одинаковой динамикой заболевания – от

«детских сыпей» до установившейся картины с выраженной лихенификацией. Это были не новые заболевания, но в силу значительного изменения картины возрастной динамики с длительными ремиссиями, разделяющими разные клинико-морфологические проявления, они чаще рассматривались врачами как отдельные нозологические формы. У маленьких детей это были «скрофулиды» и/или «детская экзема», в более старшем возрасте – «складочная экзема», а у взрослых – лихенифицированная экзема, или нейродермит. Трудность выделения этого заболевания как самостоятельной формы была связана с отсутствием патогномоничных морфологических элементов сыпи. Морфологически оно было похожим и на разные формы экзем, и на простой хронический лишай Видаля. Е. Бенье удалось объединить отрывочные и

расплывчатые представления в единую целостную картину заболевания на базе тонко подмеченных особенностей возрастной эволютивной динамики.

В дальнейшем в литературе данное заболевание стало называться

«диатезическое пруриго Бенье». Однако оно не сразу получило признание как самостоятельная форма, рассматриваясь в некоторых руководствах как редкая атипичная форма почесухи Гебры, а в педиатрической практике его ранние проявления интерпретировались как проявления экссудативно-катарального и/или других диатезов, а также детской формы экземы.

В конце XIX столетия Brocq и Jacquet ввели термин «нейродермит» для обозначения сухих лихеноидных форм заболевания, развивающихся на невротической основе. Позднее, как уже указывалось выше, в литературе появились такие термины, как «атопия», «атопический процесс», «атопическая экзема», «атопический синдром», «атопический дерматоз», «атопический невродермит», «атопический дерматит», которые стали использоваться как синонимы детской экземы, диффузного нейродермита, конституционального невродермита, диатезического пруриго Бенье, экссудативного диатеза, аллергического диатеза, эндогенной экземы и др. [7; 44; 48; 56; 59; 74]. Однако в англо-американской литературе термин «атопический дерматит» стал доминировать среди других названий – синонимов этого заболевания [375; 563; 564].

В настоящее время под термином «атопический дерматит» принято понимать хроническое воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к другим атопическим, чаще респираторным, заболеваниям, имеющее рецидивирующее течение с возрастными особенностями локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к специфическим (аллергенным), так и к неспецифическим раздражителям [13]. В свете последних научных достижений атопия определяется как синдромом по своему биологическому значению и одному из проявлений аллергических реакций. Её положение в

системе реакций гиперчувствительности было определено Номенклатурным комитетом Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) (табл. 1) [180; 422].

Классификация видов гиперчувствительности

Таблица 1

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Аллергическая гиперчувствительность (иммунный механизм определен или обоснованно предполагается)					Неаллергическая гиперчувствительность (иммунный механизм исключен)
IgE-опосредованная			Не-IgE- опосредованная		Псевдоатопия		Энзимопатии
Неатопическая	Атопическая	·Т-клеточно- опосредованная: контактный дерматит, целиакия ·Эозинофильная: гастроэнтеропатия ·IgG- опосредованная: аллергический альвеолит ·Другие		·Непереносимость аспирина Непереносимость физической нагрузки ·Психогенная ·Другая		·Дефицит Г6Ф- дегидрогеназы (примахиновая гемолитическая анемия) ·Дефицит лактазы в кишечном соке (непереноси- мость молока)
Инсектная ·Гельминты ·Лекарства ·Другие	·Атопический ринит ·Атопическая бронхиальная астма ·Атопический дерматит

Под гиперчувствительностью понимается повреждение, вызываемое определенными стимулами в дозах, которые не вызывают повреждения у нормальных людей. Как видно из таблицы 1, она подразделяется на аллергическую и неаллергическую гиперчувствительность. Аллергическая гиперчувствительность включается через иммунные механизмы, а неаллергическая возникает при прямом действии стимула на организм без включения иммунного механизма. Поэтому в развитии аллергической гиперчувствительности имеются три стадии: иммунная, патохимическая и патофизиологическая, а неаллергическая имеет только две последних стадии [3].

В свою очередь IgE-опосредованная группа реакций делится на неатопическую и атопическую подгруппы. Хотя в основе обеих лежит IgE- опосредованная реакция, они резко различаются между собой: для атопической группы больных характерна генетически детерминированная

предрасположенность, которая реализуется через особенности как иммунных, так и многочисленных неиммунных механизмов, в развитии же неатопической группы заболеваний большую роль играет количество аллергена, попавшего в организм.

Номенклатурный комитет EAACI определил атопию как феномен персональной или семейной тенденции продуцировать IgE-AT в ответ на низкие дозы аллергенов, обычно белков, и развивать такие заболевания, как экзема/дерматит, астма или риноконъюнктивит [422]. В 2005 г. S.G.O. Johansson [423] уточнил, что в связи с отсутствием генетических маркеров предрасположенности термин «атопия» становится клиническим описанием генетической конституции группы людей.

Таким образом, атопия, т.е. генетическая конституция соответствующей группы людей, характеризуется предрасположенностью к продукции IgE-AT на различные аллергены, попадающие в организм в низких дозах. Необходимо принимать во внимание, что на любое повреждение, чем бы оно ни было вызвано, организм всегда отвечает как единое целое. Это единство осуществляется благодаря регулирующему действию нейроэндокринной системы, системы цитокинов и общему кровообращению. Нельзя свести болезнь к реакции одной какой-то системы организма или к включению одного патогенетического механизма, какой бы важной ни была роль этой системы или механизма в развитии заболевания. В зависимости от характера причины повреждения и его силы степень участия систем организма будет разной, что определяется конституцией данного организма. Конституция как совокупность генетически детерминированных и приобретенных свойств определяет характер реакции организма на действие повреждающих факторов. Поэтому атопическая конституция характеризуется не только особенностью указанного иммунного механизма, но и вовлечением в ответную реакцию многих неиммунных механизмов, характер деятельности которых отличается от такового у лиц неатопической конституции.

Еще в 40-50 годы прошлого столетия А.Д. Адо с сотрудниками установил, что у сенсибилизированных собак и кроликов менялась интенсивность ответа хеморецепторов каротидного синуса на специфические брюшнотифозные и дизентерийные антигены, увеличивалась активность холинэстеразы в тканях мозга, кишечника и других органов, что указывало на включение в процессы сенсибилизации и неиммунных механизмов [2].

А.Д. Адо обозначил такие неиммунные механизмы как

«патофизиологические». К ним относятся лихорадка, «выделительный иммунитет», рефлекторная стимуляция продукции адреналина надпочечниками и ряд других реакций [2]. В.И. Пыцкий [176] исследовал влияние удаления у кроликов верхних шейных симпатических узлов на выживаемость при внутривенном введении 20 млрд микробных тел на 1 кг веса дизентерийной вакцины Флекснера. Интактные, как и иммунизированные этим антигеном кролики легко переносили такие введения. Однако животные с удаленными верхними шейными симпатическими узлами, несмотря на значительные сроки после окончания иммунизации (от 13 до 70 суток) и титры антител от 1/800 до 1/3200, все, за исключением одного, погибли от тяжелой интоксикации. Таким образом, уровень антител как таковой оказался недостаточным для сохранения жизни. Необходима была целостность симпатического отдела нервной системы.

Все перечисленные факты убедительно демонстрируют комплексность иммунного ответа на антиген и участие в ответе как иммунных, так и неиммунных механизмов.

Сочетание и взаимосвязь этих механизмов создает особое качество, которое отличает атопию от других видов аллергических заболеваний. Оказалось, что по наследству передаются не только особенность иммунного реагирования, но и неиммунные признаки. В ряде исследований указывается на то, что многие из выявленных неиммунных проявлений атопии обнаружились у здоровых родственников больных атопическими болезнями, а также у грудных детей из семей атопиков до появления признаков болезни [274; 425]. Это свидетельствует о том, что неиммунные признаки атопии передаются по

наследству и нередко предшествуют развитию клиники атопического заболевания [178].

Сведение сути атопии только к особенностям иммунного реагирования вошло в противоречие и с общепринятыми международными диагностическими критериями АД, предложенными для постановки данного диагноза Hanifin и Rajka в 1980 году [375] и расширенными рядом исследователей в 1994 году [563; 564]. В соответствии с данными критериями диагноз АД принято ставить при наличии у больного трех или более основных (абсолютных, обязательных) и трех и более дополнительных (неабсолютных, необязательных) признаков болезни. В перечне основных критериев имеются три неиммунных и один иммунный показатель: выраженный зуд кожи, типичная морфология и локализация очагов воспаления, хроническое или хронически рецидивирующее течение – неиммунные показатели, а атопия как особенность иммунного реагирования – иммунный показатель. Это в свою очередь означает, что диагноз АД можно ставить и без учета четвертого иммунного признака.

Атопия является синдромом, который объединяет группу заболеваний, характеризующихся:

1. персональной или семейной тенденцией продуцировать IgE-антитела в ответ на низкие дозы антигенов, обычно белков;

2. генетически детерминированным нарушением равновесия вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности и α- адренореактивности, а также снижения β-адренореактивности;

3. повышением чувствительности ряда видов клеток к неспецифическим раздражителям и снижением барьерных свойств слизистых оболочек или кожи.