6 курс / Гастроэнтерология / Неалкогольная_жировая_болезнь_печени_у_детей_Новикова_В_П_,_Алешина

тор липазы) и сибутрамин (ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина). Применение этих препаратов у детей сопровождалось умеренным снижением массы тела (3–8%), быстрым ее восстановлением после отмены лечения и значительными побочными эффектами, их эффективность и безопасность у детей и подростков с НЖБП не изучены.

Бариатрическая хирургия у взрослых продемонстрировала более длительную и существенную потерю массы тела, улучшение гистологической картины печени, нормализацию печеночных тестов. Более 80% пациентов теряют половину лишней массы тела в течение первого года. Масса тела обычно стабилизируется спустя 12–24 месяца после хирургической операции, и если пациент поддерживает стабильный вес в течение 5 лет, есть вероятность, что снижение массы тела сохранится в течение 14 лет. Несмотря на совершенствование методик оперативного лечения, сохраняются осложнения, диктующие осторожность при выборе хирургической тактики лечения детей и подростков.

Бариатрическая хирургия применяется у подростков с выраженным ожирением, которые исчерпали другие подходы контроля, при наличии значимых осложнений заболевания. Подход к выбору такой терапии должен быть более консервативным, чем у взрослых, операции должны проводиться в высокоспециализированных центрах, опытными хирургами. Эффективность бариатрической хирургии у детей и подростков с НЖБП не изучена. Кроме того, есть сведения, что слишком быстрое снижение массы тела на фоне бариатрической хирургии опасно: у некоторых пациентов по неясным причинам повышается риск развития стеатогепатита или острой печеночной недостаточности. Учитывая, что соблюсти грань безопасного снижения массы тела сложно, альтернативной активному похуданию при НЖБП может служить фармакотерапия.

5.2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ

ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

При невозможности прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска развития НЖБП, при жировом гепатозе неясной этиологии и развитии стеатогепатита показано назначение медикаментозной терапии. Выбор препарата определяется: 1) этиологией процесса; 2) степенью активности стеатогепатита; 3) ведущим патогенетическим механизмом повреждения гепатоцитов; 4) уровнем мезенхимально-воспалительных реакций; 5) наличием внутрипеченочного холестаза; 6) выраженностью фиброза, а при наличии цирроза печени — степенью его компенсации. Дифференцированный подход к терапии жирового гепатоза, принятый в терапевтической практике, представлен в табл. 11.

51

Как следует из таблицы, наиболее часто для лечения НЖБП в терапевтической практике применяются гепатопротекторы: УДХК, эссенциальные фосфолипиды, силибинин, гептрал, метадоксил, хофитол и др. Необходимо отметить, что роль этой группы препаратов в лечении НЖБП до конца не изучена, в литературе приводятся противоречивые сведения об их эффективности.

Назначение гепатопротекторов обусловлено их действием на основные патогенетические звенья метаболического синдрома и НЖБП (табл. 12). Дополнительные механизмы действия гепатопротекторов представлены в приложении (см. табл. 10).

Таблица 12

Сравнительная характеристика эффектов различных печеночных протекторов на основные патогенетические звенья метаболического синдрома и НЖБП

Как следует из табл. 12, воздействие на максимальное количество патогенетических звеньев метаболического синдрома и НЖБП происходит при назначении препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

На сегодняшний день доказано, что УДХК может успешно использоваться в лечении НЖБП в стадии НАСГ в дозе 30 мг/кг в сутки с достоверным уменьшением активности сывороточных трансаминаз и ГГТ.

Имеется ряд сообщений, что применение УДХК (Урсосан) при НЖБП в дозе 10–15 мг/кг в сутки длительностью 6 мес и более положительно влияет на биохимические показатели (снижает активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, γ-глютамилтрансферазы), уменьшает выраженность стеатоза и воспаления по данным гистологического исследования печени. При сравнении УДХК с клофибратом (гиполипидемическое средство) установлено, что только применение УДХК в дозе 13–15 мг/кг в сутки в течение года приводит

55

кснижению показателей ферментов цитолиза и холестаза, а также

куменьшению выраженности стеатоза по данным гистологии печени. У больных с сопутствующей дислипидемией используют комбинацию УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки со статинами, что позволяет достичь более выраженного снижения уровня холестерина ЛПНП при меньшей дозе статинов и достичь нормализации уровня АсАТ, АлАТ.

Эффективность гепатопротекторов при НЖБП у детей изучена недостаточно, однако их применяют, основываясь на исследованиях, проведенных у взрослых пациентов. Учитывая популярность гепатопротекторов в педиатрической практике, основанную на уверенности в отсутствии побочных действий у препаратов этой группы, мы сочли необходимым посвятить гепатопротекторам отдельную главу (см. главу 6).

Сенситайзеры инсулина

Взаимосвязь инсулинорезистентности и НЖБП является основанием для использования препаратов, усиливающих чувствительность к инсулину в тканях, в том числе печени. Исследования эффективности метформина при НЖБП у взрослых пациентов показали краткосрочные ультразвуковые и биохимические, а также морфологические позитивные изменения. У детей исследования единичны, проведены без гистологического контроля. Небольшие исследования указывают на эффективность метформина для снижения индекса массы тела у детей и снижения гипергликемии.

Впоследние годы в лечении метаболического синдрома и НЖБП у взрослых широко используются тиазолидиндионы (тиоглитазон, троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон) — агонисты рецепторов PPAR (peroxisome proliferators-activated receptor). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали эффективность этих препаратов для снижения гипергликемии, изменения содержания жира в организме, уменьшения воспаления в ткани печени, уменьшения стеатоза и фиброза печени. В ряде исследований проведен гистологический контроль. С сентября 2010 года US Food and Drug Administration требует ограничить использование росиглитазона в связи с появившимися сообщениями о риске инфарктов и внезапной смерти среди получавших препарат. С подробными мета-анализами можно ознакомиться по ссылкам Safety Alert on Avandia (updated 4/30/2009), Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. Имеются единичные сообщения об эффективном применении препаратов этой группы у подростков с НЖБП.

Антиоксиданты

С учетом роли оксидативного стресса в генезе стеатогепатита, патогенетически оправдано лечение препаратами с антиоксидантными свойствами. В систематическом обзоре на основе The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trial Register и The Cochrane Central

56

Register of Controlled Trials (CENTRAL), The Chinese Biomedical Database на основе 6 контролируемых исследований (учитывались биохимические параметры и морфология печени до и после лечения) сделан вывод, что антиоксиданты могут использоваться в лечении НАСГ. Имеются данные о применении целого ряда препаратов с антиоксидантными свойствами из различных фармакологических групп: витамин Е, витамин С, n-ацетилцистеин, бетаин, s-аденозил-l-метионин, пробукол, сукцинатсодержащие растворы (цитофлавин и ремаксол), среди которых при НЖБП у детей наиболее изучен витамин Е, в том числе в большом мультицентровом рандомизированном исследовании.

Коррекция гиперлипидемии

Патогенетическое лечение НЖБП включает коррекцию гипер- и дислипедемии, характерных для пациентов с метаболическим синдромом. Из лекарственных гипохолестериновых средств у взрослых используются препараты различных фармакологических групп: статины, дериваты фиброевой кислоты, рыбий жир.

Изучение гиполипидемической терапии выявило ее малоэффективность в отношении НЖБП: назначение статинов и/или фибратов приводит к нормализации трансаминаз у части пациентов, не сопровождающейся достоверными гистологическими изменениями. У детей действие этих препаратов изучено недостаточно, кроме того, и у взрослых пациентов описано значительное количество побочных эффектов. Результаты изучения пентоксифиллина, оказывающего антицитокиновое действие, в клинической практике и эксперименте неоднозначны.

В последние годы возрос интерес к микробной экологии пищеварительного тракта и ее взаимосвязи с метаболическим синдромом. При снижении детоксикационной функции микрофлоры кишечника, связанной с микроэкологическими нарушениями различного генеза, нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Подавляющее большинство микроорганизмов характеризуются резко выраженной способностью деконъюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконъюгирующей активностью в отношении связанных желчных кислот) и образования токсичных эндогенных солей желчных кислот являются важными предпосылками для возникновения нарушений всех функций печени, включая деятельность купферовских клеток и всей системы мононуклеарных макрофагов. При дисбалансе микробной экологии, вызванном увеличенной пролиферацией потенциально патогенных грамотрицательных бактерий, значительно возрастает концентрация эндотоксинов в просвете кишечника.

Эндотоксины, проникая через слизистую оболочку кишечника,поступаютсначалавместную(интестинальную),азатемичерез

57

воротную систему в печень, способны инициировать в ней различные повреждения, включая жировое перерождение ее паренхимы. Кроме того, эндотоксины, повреждая РЭС печени, увеличивают различные гепатотоксические эффекты купферовских клеток.

Всвете представлений о роли эндогенных токсинов в генезе жирового гепатоза рассматривается применение пробиотиков в случаях наличия избыточного роста бактерий в кишечнике.

В50–75% случаев при НЖБП, по данным водородного дыхательного теста, выявляется избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке (>14 ppm). Максимальная выраженность бактериального роста отмечается у больных НАСГ с исходом в цирроз печени (до 59 ppm). Назначение больным пребиотиков

(лактулозы) приводит к нормализации бактериального роста

втонкой кишке и, уменьшая поток ксенобиотиков из кишечника, снижает уровень TNF-α в печени, что приводит к регрессу цитолиза и уменьшению некровоспалительных изменений в печени. В. А. Петуховым и соавт. (2001) изучен микробиоценоз кишечника у больных жировым гепатозом. Показаны выраженные дисбиотические изменения, проявляющиеся снижением общего уровня летучих жирных кислот и повышением анаэробного индекса. Пациенты получали восьминедельный курс лечения синтезированным из лактозы дисахаридом Дюфалак в дозе 20–30 мл,

ввиде сиропа один раз в сутки после завтрака. Лечение лактулозой привело к повышению концентрации ЛЖК в толстокишечном содержимом, достоверному уменьшению содержания ХС, ТГ, ЛПНП, уменьшению гиперферментемии, увеличению активности РЭС печени.

Снижение уровней плазменных липидов может быть объяснено торможением активности рН-зависимой 7a-гидроксилазы печени на фоне приема лактулозы и антиэндотоксическим действием лактулозы, на фоне приема которой установлено системное снижение концентрации эндотоксина и анаэробных грамотрицательных бактерий. Авторы заключают, что препарат Дюфалак, восстанавливая микробиоценоз, способствует нормализации функций печени и стабилизации течения жирового гепатоза.

Лактулоза входит в перечень жизненно необходимых лекарственных средств (Приказ № 30 МЗ РФ от 26 января 2000 г.) в раздел «Средства лечения печеночной недостаточности». При печеночной энцефалопатии или печеночной коме (или прекоме) эффект препарата достигается за счет следующих механизмов действия:

—подавления протеолитических бактерий;

—увеличения количества ацидофильных бактерий (например, лактобацилл);

—поглощения аммиака толстой кишкой;

—очищения кишечника благодаря низкому показателю рН;

—осмотического эффекта;

58

—уменьшения количества азотосодержащих токсичных веществ путем стимуляции бактерий, связывающих аммиак

в процессе белкового синтеза.

Действие препарата на морфологическое состояние печени требует изучения как у детей, так и у взрослых.

Другие, в том числе экспериментальные методы лечения

В ходе изучения НЖБП накапливается опыт использования других препаратов с различными механизмами действия, направленными на коррекцию тех или иных установленных либо потенциальных звеньев патогенеза. Известный факт вторичной перегрузки железа при НАСГ стал поводом для рекомендации ограничить потребление железа с пищей. Есть сообщение о применении в эксперименте синтетического адипонектина, стволовых клеток. Имеются единичные клинические работы по изучению эффективности фолиевой кислоты, лецитина, β-каротина, акарбозы, натеглинида, селена, пантетина, гонсина. Все они проведены у взрослых больных и не основаны на морфологических данных. Патогенетически обусловлено использование при жировом гепатозе метаболических препаратов из группы нутрицевтиков, список которых приведен в прил. 5.

59

ГЛАВА 6

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

6.1.КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

Кгепатопротекторам относят средства, предназначенные для нормализации функции и метаболизма печени при ее повреждениях, для ускорения регенерации и восстановления функциональной активности гепатоцитов». Идеальный гепатопротектор, согласно R. Preisig (1970), должен обладать следующими качествами:

— достаточно полная абсорбция;

— наличие эффекта «первого прохождения» через печень;

— выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений;

— возможность уменьшить чрезмерно выраженное воспаление;

— подавление фиброгенеза;

— стимуляция регенерации печени;

— естественный метаболизм при патологии печени;

— экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

— отсутствие токсичности.

Сегодня в мире существует 88 брендов и более 300 торговых наименований гепатопротекторов. Они классифицируются по происхождению или механизму действия на гепатоцит. Механизмы действия некоторых гепатопротекторов, фармакокинетика основных гепатопротекторов, базисные схемы их приема, противопоказания, побочные эффекты и особенности действия некоторых гепатопротекторов представлены в прил. 3.

Cледует отметить, что целый ряд гепатопротекторов официально имеют возрастные ограничения. Детям с НЖБП на фоне высокой массы тела, превосходящей порой взрослые нормы, при опережении биологического возраста. в сравнении с паспортным, эти препараты, при необходимости, могут быть назначены после консилиума специалистов. Поэтомы мы сочли необходимым дать

впособии информацию о всех гепатопротекторах. Общепринятой классификации этих препаратов не существует.

Приводим классификацию И. И. Дегтяревой и соавт. (2002), с некоторыми изменениями (табл. 13).

60