6 курс / Гастроэнтерология / Неалкогольная_жировая_болезнь_печени_у_детей_Новикова_В_П_,_Алешина

вдальнейшем компонентов желчи в гепатоцитах и во всей билиарной системе.

Внутриклеточный холестаз проявляется ультраструктурными изменениями гепатоцита и гиперплазией гладкой цитоплазматической сети, изменением билиарного полюса гепатоцита, накоплением компонентов желчи в гепатоците.

Синдром портокавального шунтирования печени, синдром «отключенной» печени. Индикаторы шунтирования печени — вещества, которые в норме поступают главным образом из кишечника в систему воротной вены и печень. В патологических условиях, минуя печень (при развитии венозных коллатералей), они поступают в систему общего кровотока. Следовательно, концентрация этих веществ

всыворотке крови резко повышается при портокавальном шунтировании, что свидетельствует в пользу синдрома «отключенной» печени.

Тесты этого синдрома следующие: аммиак сыворотки крови (в норме 28,6–85,8 мкмоль/л), общие фенолы сыворотки крови (в норме 5–8 мг/л), жирные кислоты с короткой цепью (в норме 8,7±3,9 мг%), аминокислоты: тирозин (в норме 44–72 мкмоль/л), фенилаланин (в норме 37–88 мкмоль/л), триптофан (в норме 25–73 мкмоль/л), метионин (в норме 6–40 мкмоль/л) (прил. 1).

Острая печеночная недостаточность. Определяется как острое и прогрессирующее ухудшение функции печени, развивается у детей преимущественно при злокачественных формах вирусного гепатита В, С, D или других диффузных поражениях печени, острых отравлениях, как осложнение предшествующих врожденных заболеваний, анатомических или метаболических нарушений. У детей раннего возраста она чаще развивается при вирусном гепатите (В, С, D), отравлениях гепатотропными ядами (грибами — бледной поганкой, строчками, мухоморами и др.).

Острая печеночная недостаточность развивается при 75–80% поражении паренхимы. Выделяют четыре вида острой печеночной недостаточности:

1)острая гепатоцеллюлярная недостаточность в основе которой лежит нарушение функции гепатоцита;

2)острая гепатобилиарная недостаточность вследствие нарушения дренажной функции билиарной системы;

3)острая «шунтовая» недостаточность вследствие портальной гипертензии;

4)острая ретикулоэндотелиальная недостаточность, возникающая при лучевой болезни.

На развитие клинического синдрома острой печеночной недостаточности указывает атипичное течение гепатита: стойкая потеря аппетита, нарастающая желтуха, снижение протромбинового индекса, снижение уровней альбумина и фибриногена в сыворотке, изменения поведения ребенка в виде адинамии, апатии, сонливо-

21

сти, реже — возбуждения, беспокойства. Изо рта, от пота и мочи ощущается сладковатый запах — «печеночный». Размеры печени начинают уменьшаться. Энцефалопатия может развиться через несколько дней после начала заболевания. Этиологическим фактором возникновения печеночной энцефалопатии и комы является ряд токсинов — аммиак, меркаптаны, жирные и ароматические кислоты.

Выделяются 4 стадии печеночной комы:

1-я — изменение эмоциональной реакции (эйфория); 2-я — спутанное сознание и дезориентация, сохраняется реак-

ция на простые команды; 3-я — ступорозное состояние, сохраняется реакция на болевые

раздражители; 4-я — коматозное состояние, поза декортикации, отсутствует

реакция на болевые раздражители; возможно развитие отека мозга, механизм последнего до конца не выяснен и, возможно, обусловлен нарушением гематоэнцефалического барьера.

Острая печеночная недостаточность также характеризуется повышением уровня аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ) в 100 и более раз по сравнению с исходным. Уровень протромбина снижается в 3 раза, фракции как прямого, так и непрямого билирубина повышаются, а уровень альбумина сыворотки понижается. Содержание азота в крови может понижаться, если печень не способна синтезировать мочевину. У больных, находящихся в коматозном состоянии, отмечается повышение уровня аммиака в сыворотке крови. При биопсии печени выявляется некроз гепатоцитов без признаков регенерации (табл. 3).

22

Хроническая печеночная недостаточность развивается постепенно и зачастую является терминальным исходом хронических заболеваний печени (хронический гепатит В, D, С, цирроз и др.).

23

ГЛАВА 2

ПОНЯТИЕ «НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ» И ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ЕЕ РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ

Под неалкогольной жировой болезнью печени (жировой гепатоз, жировая дистрофия печени, неалкогольное жировое повреждение печени) в индустриально развитых странах подразумевают ряд заболеваний печени, не включающих гепатиты алкогольной или вирусной этиологии. Это клинико-патологическое состояние, характеризующееся нарушением функции печени и повреждением ее ткани, подобное таковому при алкогольной болезни печени, но развивающееся у непьющих людей.

С 2003 г. Конференция американской Ассоциации для исследования болезней печени определяет НЖБП при накоплении липидов в виде триглицеридов в печени сверх 5–10% ее массы или наличии более чем 5% гепатоцитов, содержащих депозиты липидов (гистологически). Морфологическая картина варьирует от простого макровезикулярного стеатоза, который может быть идентифицирован при ультразвуковом (УЗИ) или лабораторном исследовании, до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени.

2.1. ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ

ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Теорий патогенеза НЖБН было предложено много. Большинство авторов склоняются к теории двух ударов (two «hit» theory). Ее авторы С. Р. Day и O. F. W. James (2001) рассматривают накопление жира гепатоцитами (стеатоз) в качестве первого удара. Это запускает каскад реакций (вторые удары), что приводит к стеатогепатиту с последующим фиброзом и циррозом.

Развитие стеатоза — собственно накопление липидов (триацилглицеролов) — может быть следствием:

а) увеличения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень при ожирении или потреблении жирной пищи или диете, богатой углеводами с высоким гликемическим индексом;

б) снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях печени; в) повышения синтеза жирных кислот в печени; г) снижения скорости синтеза фосфолипидов и ускорения обра-

зования нейтральных жиров на фоне дефицита липотропных веществ;

24

д) затруднения удаления жира из печени из-за снижения синтеза или секреции ЛПОНП и удаления триацилглицеролов

вих составе.

Вформировании стеатогепатита независимо от этиологии стеатоза лежат универсальные механизмы — развитие оксидативного стресса. Оксидативный стресс является одним из звеньев патогенеза воспалительных процессов любого генеза, сердечно-со- судистой патологии, химических интоксикаций, радиационных поражений, сахарного диабета и многих других. Для него характерно нарушение соотношения анти- и прооксидантной систем

всторону повышения последней. Начальные этапы запуска реакции генерации активных форм кислорода (АФК) при различных патологических состояниях могут отличаться, но уже на следующих этапах направленность и интенсивность свободнорадикальных процессов теряют свою специфичность и зависят от состояния и степени мобилизации антиокислительной защиты. АФК обладают высокой реакционной способностью и вызывают окислительную модификацию белковых структур клетки (ферментов, рецепторов, ионных каналов), углеводов, нуклеиновых кислот и перекисное окисление липидов. Главное направление действия АФК — это инактивация различных ферментов, в том числе АОЗ, путем окислительного повреждения аминокислот. Особенно чувствительны к ним серосодержащие аминокислоты — цистеин и метионин. Далее окислительной модификации подвергаются рецепторные, транспортные белки, участники процессов сигнальной трансдукции, нуклеиновые кислоты. Нарушается экспрессия генов. Происходят нарушения структурной организации мембран. В мембранах присутствуют основные субстраты ПОЛ — жирные кислоты. В результате окислительного разрушения СЖК в мембранах образуются различные продукты: жирнокислотные радикалы, эпоксиды, альдегиды, кетоны. Наблюдается снижение активности Na+/К+-АТФ-азы, аденилаткиназы, Са2+-АТФ-азы, что приводит к деполяризации мембран. Полярные продукты СРО изменяют поверхностный заряд мембраны, он становится отрицательным. В цитозоле повышается уровень цитозольного Са2+. За этим следует каскад неконтролируемых реакций: активация протеинкиназы С, протеолитических ферментов, фосфолипаз. Это сопровождается

распадом белков, фосфолипидов. При действии фосфолипазы А2 на глицерофосфолипиды отщепляется арахидоновая кислота. При повышении ее концентрации в клетке активируется ферментативное ПОЛ — цикло- и липооксигеназные пути синтеза биологически активных соединений эйкозаноидов, приводящих к спазму сосудов. Высокая концентрация Са2+ приводит к разобщению окислительного фосфорилирования, что сопровождается снижением синтеза АТФ, увеличением концентрации коферментов и субстратов

ввосстановленной форме и создает условия для дополнительной

25

генерации АФК. Последние способствуют секреции цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL- 6), интерлейкин-8 (IL-8) и др. (Дубинина Е. Е., 2006). Это в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Таким образом, клеточные мишени оксидативного стресса — все типы биомолекул, включая нуклеиновые кислоты, белки, липиды. Первичная клеточная мишень окислительного стресса может варьировать в зависимости от вида клетки, типа и тяжести процесса. Для стеатогепатита такой первичной мишенью являются СЖК (схема 1).

Схема 1. Биохимические нарушения при оксидативном стрессе

В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, — ПОЛ, секреция цитокинов.

При нарастании стеатоза в гепатоцитах увеличивается содержание СЖК, которые активируют ферменты монооксигеназной си-

26

стемы (микросомальное окисление, цитохром Р450) и пероксисомальную β-оксидацию. В процессе монооксигенирования субстратов цитохром Р450 в определенных условиях способен к генерации активных форм кислорода и других короткоживущих сигнальных молекул (оксид азота), может осуществлять «биоактивацию» субстратов, поэтому он является одним из основных прооксидантов организма. Повышения уровня АФК — толчок к интенсификации ПОЛ, поскольку сами СЖК, в особенности полиненасыщенные, являются высокоактивным субстратом ПОЛ. Дальнейшая генерация АФК и других свободных радикалов сопровождается окислительной модификацией белков, углеводов и нуклеиновых кислот. Нарушается биосинтез белков. Снижается клеточный запас антиоксидантов в клетках печени и крови. АФК ингибируют антиокислительные ферменты: супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу. Сообщалось, что у детей с декомпенсацией сахарного диабета 1-го типа с жировой инфильтрацией печени на фоне повышения уровня малонового диальдегида (МДА) в крови активность супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов ниже, чем ее показатели в контрольной группе.

Нарушается баланс между прооксидантными и антиоксидантными системами, что приводит к развитию окислительного стресса, повышенному образованию свободных радикалов, нарушению структуры клеточных мембран и мембран эндоплазматического ретикулума, митохондрий. Нарушение структурной организации мембран сопровождается повышением уровня ионов кальция и запуском каскада кальцийзависимых реакций, активацией протеаз, липаз, нуклеаз. Разрушение гепатоцитов происходит по общему «сценарию» окислительного стресса в клетках. Формируется порочный круг, ведущий к дополнительной продукции свободных радикалов (СР). В процессе оксидативного стресса в печени происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что, в свою очередь, увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции секреции цитокинов, включая TNF-α, IL-6 и IL-8. Доказано, что в условиях окислительного стресса у больных с НЖБП происходит усиленный выброс цитокинов с провоспалительным и профибротическим действием, что имеет значение в прогрессировании поражения печени.

Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ (4-гидроксиноненал и малоновый диальдегид), некроз гепатоцитов, TNF-α, IL-6, IL-8 являются активаторами стеллатных клеток Ito. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией коллагена — белка соединительной ткани, с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса — цирроза печени (схема 2).

27

факторами риска развития НЖБП считаются голодание, быстрое снижение массы тела, строгое вегетарианство, синдром мальабсорбции любого генеза, обходной кишечный анастомоз, длительное парентеральное питание, избыточный бактериальный рост в кишечнике с развитием эндотоксемии и ряд эндокринных расстройств: сахарный диабет 2-го типа, ожирение.

К экзогенным факторам развития НЖБП относятся чрезмерное поступление из кишечника в гепатоциты продуктов гидролиза липидов (жиров и жирных кислот), превышающее способность гепатоцитов к секреции липидов, что и приводит к депонированию жира, низкая физическая активность и избыточный бактериальный рост в кишечнике. Жирные кислоты и кетоновые тела индуцируют синтез цитохрома Р450 (CYP) 2E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров. Повышенная экспрессия этого фермента приводит к окислительному стрессу и определяется у больных стеатогепатитом.

Эндогенными факторами являются инсулинорезистентность, усиление периферического липолиза, захват жирных кислот печенью из кровотока, усиленный синтез жирных кислот и/или их эстерификация, снижение β-окисления и утилизации жирных кислот гепатоцитами, возрастание синтеза липопротеидов низкой плотности, угнетение процессов окисления жирных кислот в митохондриях, функциональная печеночная недостаточность и нарушение секреции липопротеидов из гепатоцитов, снижение синтеза и/или дефицит белка в гепатоцитах.

2.2.НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

ИМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

Эволюция стеатоза печени в стеатогепатит, прогрессирующий фиброз и цирроз печени являются результатом многочисленных метаболических отклонений, которые могут произойти в генетически предрасположенном организме. Хотя все метаболические маршруты еще точно не известны, последовательность событий, признаваемых большинством исследователей, такова: ожирение, увеличение количества свободных жирных кислот, связанное с генетической предрасположенностью, инсулинорезистентность, накопление жира в гепатоцитах, повреждение гепатоцитов, характеризующееся как стеатогепатит, прогрессирование гистологических воспалительных изменений, портальный фиброз и цирроз печени.

Процесс начинается с развития ожирения, которое действует как инициирующий агент, вызывая увеличение продукции медиаторов острой фазы воспаления, включая TNF-α и IL-6. На фоне увеличения поступления макронутриентов и повышения степени ожирения активизируются воспалительные сигнальные молекулы в клетках,

29

поскольку увеличение потребления жира и глюкозы вызывает воспаление через развитие окислительного стресса. Нарастает выработка провоспалительных цитокинов, которые наряду с реактивными формами кислорода, дикарбоксильными кислотами и дериватами микросомального окисления способствуют разобщению процессов окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и в конечном итоге некрозу и апоптозу гепатоцитов.

Доказана первостепенная роль митохондриальной дисфункции в развитии НЖБП. Митохондриальная дисфункция может не только обусловливать нарушение β-окисления жирных кислот, но также приводить к увеличению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, что способствует поддержанию воспалительного и фиброзного процессов в печени — основных признаков прогрессирования НЖБП. Причиной повреждения биологических мембран, некроза клеток и нарушения функций печени может быть перекисное окисление липидов. Альдегиды — продукты перекисного окисления липидов — способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Действие продуктов окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функции звездчатых клеток, изменение матрикса приводит к нарушению равновесия «фиброгенез — фибролиз».

При чрезмерном увеличении массы жировой ткани (особенно ее висцерального пула) нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину: резистина, способствующего развитию инсулинорезистентности, адипонектина (антагониста резистина), лептина (активатора β-окисления жирных кислот) и др. Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора первого типа, опосредованное действием TNF-α.

Как только развивается инсулинорезистентность, повышается концентрация жирных кислот за счет печеночного неолипогенеза и избытка жирных кислот, которые поступают в печень из плазмы, несущей хиломикроны из кишечника при диете, богатой жирами. Гиперинсулинемия не только приводит к стеатозу печени, но и связана с прогрессированием болезни к стеатогепатиту и циррозу. Экспериментальные и клинические исследования показали, что высокие уровни инсулина и глюкозы в сыворотке крови могут стимулировать экспрессию фактора роста соединительной ткани, что приводит к фиброзу печени.

Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается влияние наследственных факторов.

Предполагается, что совокупность разных генетических факторов определяет склонность к поражению печени при метаболическом синдроме. У разных больных, при действии одних и тех же фак-

30