6 курс / Гастроэнтерология / Неалкогольная_жировая_болезнь_печени_у_детей_Новикова_В_П_,_Алешина

Печень выполняет ключевые функции в организме.

1. Метаболическая функция. Все продукты расщепления питательных веществ в тонком кишечнике поступают в печень через воротную вену. В клетках печени происходит метаболизм всех классов веществ.

Метаболизм углеводов. Печень поддерживает физиологическую концентрацию глюкозы в крови. Большая часть глюкозы, всосавшейся из кишечника, используется клетками печени на синтез гликогена (10–15%), на окислительный распад (60%), на синтез жирных кислот (30%). Физиологическая гипогликемия вызывает распад гликогена и высвобождение свободной глюкозы из печени. В ее клетках образуется около 90% всей глюкозы в результате глюконеогенеза. Предшественниками глюкозы являются пируват и лактат (из мышц), глицерол — из жировой ткани и из кишечника, глюкогенные аминокислоты (распад белков тканей). Избыточное поступление глюкозы с пищей ускоряет все ее превращения в гепатоцитах, в том числе синтез липидов. При этом окисление жирных кислот и распад липидов в жировых депо замедляются. В печени происходит превращение фруктозы и галактозы в глюкозу.

Синтез гликогена внутриутробно начинается на 9-й неделе развития, и он быстро накапливается к окончанию срока беременности, превышая в 2–3 раза его количество по сравнению с взрослыми. Большая часть накопленного гликогена расходуется в момент родов и сразу после рождения. Истощение запасов гликогена, быстрое окисление глюкозы, повышенная толерантность к адреналину клеток печени сопровождается у новорожденных гипогликемией до 2,22 ммоль/л. Синтез гликогена практически не происходит до конца 2-го, начала 3-го месяца жизни, а затем быстро нарастает к концу первого года жизни, достигая уровня взрослых людей. Для недоношенных детей характерны более значительные колебания уровня глюкозы в крови, связанные с тем, что система регуляции синтеза и распада гликогена формируется к окончанию полного развития плода. Процессы глюконеогенеза отсутствуют в печени плода. У детей раннего возраста они протекают менее интенсивно, чем у более старших детей.

Метаболизм липидов. Печень играет ведущую роль в обмене липидов в организме. В условиях гипогликемии в гепатоцитах активируется окисление жирных кислот, с последующим образованием кетоновых тел (ацетоацетат, гидроксибутират). Синтез кетоновых тел, используемых периферическими тканями как источник энергии, активируется при определенных условиях — голодании, длительной мышечной нагрузке, сахарном диабете 1-го типа, богатой жирами диете. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот. Они поступают в печень из кишечника и образуются из глюкозы при ее интенсивном окислении до ацетил-КоА. Синтез фосфолипидов, например фосфатидилхолина (лецитина), лимитируется

11

синтезом азотистых оснований (холин). В их составе находятся подвижные метильные группы. При недостаточном поступлении в печень источников метильных групп нарушается синтез фосфолипидов и ускоряется образование триацилглицеролов. Нейтральный жир откладывается в печени, что приводит к жировой инфильтрации печени. Донорами метильных групп являются липотропные вещества, например аминокислота метионин. Считается, что при недостатке в пище липотропных веществ, наряду с накоплением в печени нейтральных жиров, количество гликогена уменьшается. Наступает диффузный фиброз, ведущий к тяжелым функциональным расстройствам. На ранних стадиях заболевания, когда фиброз еще не развился, жировая инфильтрация может подвергнуться обратному развитию при достаточном поступлении в организм липотропных веществ.

Ацетил-КоА, продукт распада жирных кислот, используется также на синтез холестерола. Таким образом, избыточное употребление продуктов с высоким гликемическим индексом стимулирует образование холестерола. Холестерол является предшественником желчных кислот. Клетки печени участвуют в перераспределении различных липидов в организме. Здесь синтезируются транспортные формы липидов — липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), превращающиеся в крови под действием липопротеинлипазы в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). ЛПОНП транспортируют нейтральные жиры (триацилглицеролы) из клеток печени в периферические ткани. ЛПНП транспортируют холестерол из печени в периферические ткани, а ЛПВП — в обратном направлении. Метаболизм липидов и липопротеинов у детей также происходит преимущественно в печени. Незрелость структур печени у детей раннего возраста может приводить к изменениям показателей липидов и липопротеинов. У детей раннего возраста важнейшим источником энергии является β-окисление высших жирных кислот. Оно начинается в печени через несколько дней после рождения. Организм новорожденного относительно неустойчив к длительному голоданию, что частично связано с ограниченной возможностью кетогенеза в печени.

Метаболизм белков. В печени из аминокислот интенсивно идет синтез собственных белков и большинства белков плазмы крови: фибриногена, протромбина, альбумина, α- и β-глобулинов, липопротеинов, ферментов. Аминокислоты используются и на синтез разнообразных соединений: биогенных аминов, холина, креатина, углеводов, липидов, а также подвергаются дезаминированию с образованием аммиака. Одной из особенностей обмена метаболизма на ранних этапах онтогенеза является синтез эмбриоспецифических белков типа фетопротеинов. Печень плода осуществляет синтез фетопротеинов. У детей с низкой массой тела при рождении содержание α-фетопротеина повышено тем в большей степени, чем

12

ниже масса тела. В процессе роста уровень α-фетопротеина в плазме крови снижается примерно в 600 раз.

Таким образом, печень участвует в поддержании метаболического гомеостаза и осуществляет взаимодействие реакций обмена белков, жиров и углеводов. Местами «соединения» обмена углеводов и белков являются пировиноградная кислота, щавелевоуксусная и α-кетоглутаровая кислоты из цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), способные в реакциях трансаминирования превращаться соответственно в аланин, аспартат и глутамат. Аналогично протекает процесс превращения аминокислот в кетокислоты.

С обменом липидов углеводы связаны через пентозофосфатный путь, в котором восстанавливается НАДФ и далее используется для синтеза жирных кислот и холестерола. Глицеральдегидфосфат, образуемый в гликолизе и пентозофосфатном пути, может быть использован на синтез нейтральных жиров.

«Глюкозный» и «аминокислотный» ацетил-S-КоА участвует

всинтезе жирных кислот и холестерола.

2.Депонирующая функция. В печени депонируются углеводы (гликоген), белки, липиды, гормоны, витамины (витамин А, D, K,

В12), минеральные соединения (железо, медь). Организм постоянно получает из печени вещества, выполняющие энергетическую функцию (кетоновые тела, макроэргические соединения, липиды), и строительный материал, необходимый для синтеза сложных макромолекул.

3.Защитная (барьерная) функция. В гепатоцитах имеется набор ферментов, участвующих в биохимической трансформации собственных, а также чужеродных и токсичных соединений. Биотрансформации в печени подвергаются следующие вещества:

— стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин;

— продукты распада гемопротеинов (билирубин);

— продукты жизнедеятельности микрофлоры, всасывающиеся из толстого кишечника — кадаверин (производное лизина), путресцин (производное орнитина), крезол и фенол (производное фенилаланина и тирозина), индол (из триптофана) и другие токсины;

— ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты).

В целом все реакции биотрансформации делят на две группы или фазы, которые могут протекать независимо друг от друга.

Реакции 1-й фазы — реакции превращения исходного вещества

вболее полярный метаболит путем введения или раскрытия функ-

циональной группы (-ОН, -NH2, -SH). Участвуют в процессе ферменты монооксигеназной системы (микросомальное окисление). Основным белком этой системы является гемопротеин — цитохром Р450. Образующиеся метаболиты часто неактивны, полярны и легко экскретируются.

13

Реакции 2-й фазы. Отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгации с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами. Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион- S-трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансфе- разой.

Уноворожденных снижена способность метаболизировать и обезвреживать определенные лекарственные вещества в связи с недостаточным формированием компонентов микросомальных систем окисления (цитохром Р450, НАДФН и цитохром С-редуктаза микросом).

В процессе роста ребенка система цитохрома Р450 созревает постепенно. При этом периоды повышения общей его активности и активности изоферментов сменяются периодами снижения. К 13 годам система цитохрома Р450 стабилизируется и приближается

кпоказателям взрослых и по общей активности цитохрома Р450, и по активности его изоформ.

Удоношенных новорожденных активность УДФ-глюкуро- нилтрансферазы и ферментов, участвующих в окислении полициклических ароматических углеводородов, очень низкая. Активность трансфераз, катализирующих реакции конъюгации, быстро возрастает после рождения. Она может быть преждевременно индуцирована при повышенном уровне субстрата (например, при несовместимости по группам крови).

В печени локализуется орнитиновый цикл — процесс обезвреживания аммиака. У детей раннего возраста активность ферментов этого цикла недостаточна.

Уноворожденных и детей раннего возраста отмечаются низкая активность компонентов антиоксидантной системы печени: супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы — и небольшое содержание витамина Е на фоне более низкой, чем у взрослых, активности антиокислительных ферментов крови. Наблюдается недостаточность активности ключевого антиоксидантного фермента — супероксиддисмутазы эритроцитов, которая достигает величин взрослых только к 3 годам жизни. В связи с этим клетки печени более подвержены токсическому действию активных форм кислорода, что связано с активацией перекисного окисления липидов, белков, углеводов.

4. Пищеварительная функция. Она связана с синтезом желчных кислот, образованием и секрецией желчи, которая участвует в кишечном пищеварении, стимулирует моторную деятельность кишечника и санирует его содержимое.

5. Экскреторная функция близка к пищеварительной. Более 40 соединений выводятся из организма в составе желчи (билирубин, небольшое количество креатинина и мочевины, ксенобиотики и продукты их обезвреживания, холестерол).

14

6. Внутриутробная гемопоэтическая функция.

Методики обследования

Пальпаторное (мануальное) исследование печени производится для уточнения ряда характеристик органа. Прежде всего, определяют положение и величину печени.

Классическая методика обследования печени включает скользящую пальпацию по Стражеско, глубокую топографическую пальпацию органа по Образцову–Стражеско.

Методика по Н. Д. Стражеско

Техника пальпации. Пальпация является бимануальной и сопровождается глубоким брюшным дыханием пациента. Этот метод использует естественную дыхательную подвижность печени.

Левую руку располагают так, чтобы фиксировать правую реберную дугу (ограничение движений реберной дуги с целью усиления экскурсий правого купола диафрагмы). Для этого 4 пальца левой руки располагают в правой поясничной области, а большой палец фиксирует реберную дугу спереди. Ладонь правой руки кладут плашмя ниже реберной дуги, кончики пальцев слегка согнуты, выстроены в одну линию по краю правой реберной дуги либо соприкасаются с ней на уровне правой доли печени. Для более точного расположения рук можно предварительно перкуторно определить положение нижнего края печени.

После такой установки рук ребенок должен сделать глубокий вдох. При вдохе нижний край печени, опускаясь, касается неподвижно лежащих пальцев обследующего, т. е. пальпируется. Такая методика используется у детей старшего возраста, когда ребенок может осуществлять глубокое дыхание по брюшному типу.

При невозможности глубокого вдоха приходится использовать скользящую или соскальзывающе-поглаживающую пальпацию, используемую для детей раннего возраста. При этом пальцы обследующего скользят сверху вниз с реберной дуги по краю печени и соскальзывают вниз. У детей раннего возраста печень выступает из-под края реберной дуги, в связи с чем, пальпация начинается ниже реберной дуги.

Нормальные возрастные границы нижнего края печени у ребенка.

С рождения и до 3 лет печень по среднеключичной линии выступает на 1,5–2–3 см из-под реберной дуги. Такое положение печени является физиологическим, так как она имеет относительно большие размеры и растет медленнее других органов.

В 5–7 лет печень не выступает за край реберной дуги. В других случаях обнаружение увеличения печени (правой и/или левой доли) при пальпации рассматривается как патология.

Перкуссия используется для определения размеров органа. Размеры печени определяются методикой по Курлову в любом возрасте, но наиболее часто с 5–7-летнего возраста, так в более раннем возрасте они менее информативны.

Определение размеров печени по Курлову производят по трем перкуторным линиям: правой среднеключичной, срединной и косой (левая реберная дуга).

15

Результаты перкуссии зависят от формы грудной клетки ребенка, состояния легких, высоты стояния диафрагмы. Определяемые размеры не столько отражают возрастную норму, сколько важны для оценки динамики изменения размеров органа в ходе патологического процесса, на фоне лечения и т. д. У детей различного возраста с астеническим телосложением, при ряде заболеваний (в том числе при рахите, миопатиях и др.) край печени может выступать на 1–3 см книзу от реберной дуги. «Опущение» печени возможно при опущении и уплощении купола диафрагмы. Истинного птоза печени не бывает, так как она связана с куполом диафрагмы нерастягивающейся связкой. В связи с этим для уточнения генеза такого «увеличения» необходимо определять размеры печени по Курлову.

Таблица 1

Размеры печени по Курлову в зависимости от возраста

Консистенция печени может быть мягкоэластичной, плотноэластичной или твердой.

Печень, кажущаяся плотной, при морфологическом исследовании может оказаться нормальной или с признаками стеатоза, фиброза. При мягкой консистенции печени только в виде исключения может наблюдаться заметный фиброз. Состояние края печени и его гомогенность оцениваются пальпаторно. Край печени расценивается как закругленный, острый, неравномерный, бугристый со стороны ее поверхности.

Болезненность при пальпации отмечается при острых воспалительных заболеваниях печени, либо при « застойной» печени.

Симптомы поражения печени

Жалобы при поражении печени довольно однообразны. Дети школьного возраста и подростки с заболеванием печени первоначально могут жаловаться на анорексию, усталость и желтушность склер.

Нарушение экскреции желчи в типичных случаях в любом возрасте приводит к развитию желтухи с потемнением мочи и обесцвечиванием кала, кожным зудом.

Холестаз может привести к таким жалобам, как зуд (pruritis) и изменениям со стороны мочи — она темная и пенистая. Темный цвет обусловлен холурией (желчный пигмент в моче). Наличие пены предполагает холеурию (желчные соли в моче), так как желчные соли являются молекулами детергентов.

Нарушение общего состояния у детей долго остается минимальным, даже при тяжелых хронических заболеваниях печени.

16

Нарушения роста, эндокринных функций, пубертатного развития появляются только при сопутствующей патологии, чаще всего со стороны желудочно-кишечного тракта.

Портальная гипертензия характерна для хронических заболеваний печени и проявляется спленомегалией, желудочно-кишечными кровотечениями, асцитом и коллатеральным кровообращением. Тяжелые нарушения функций печеночных клеток могут проявляться в виде диффузного геморрагического синдрома, общих отеков, сопровождаться особым «печеночным» запахом изо рта.

Печеночный запах (foetor hepaticus) — сладковатый, ароматический, ощущаемый при дыхании; такой же запах могут иметь пот и рвотные массы больного. Печеночный запах изо рта обусловлен нарушением обмена аминокислот и ароматических соединений, в частности накоплением продукта превращения метионина — метилмеркаптана, моча больных содержит высокие концентрации α-метилпиперидина. При эндогенной печеночной коме — печеночный запах схож с запахом сырой печени, при экзогенной — с запахом серы или переспелых фруктов.

«Печеночная» энцефалопатия характеризуется непостоянными

нарушениями сознания в сочетании с пирамидными и экстрапирамидными симптомами, хлопающим тремором. Иногда наблюдаются психические нарушения, общие судороги, только в исключительных случаях связанные с гипогликемией.

Основные симптомы поражения печени в виде схемы представлены на рис. 2.

ɋɢɦɩɬɨɦɵɩɨɪɚɠɟɧɢɹɩɚɪɟɧɯɢɦɵɩɟɱɟɧɢ

ɀȿɅɌɍɏȺ

ɄɋȺɇɌȿɅȺɁɆȺ – ɩɨɜɵɲɟɧɢɟ ɭɪɨɜɧɹ ɯɨɥɟɫɬɟɪɢɧɚ ɜ ɤɪɨɜɢ ɢ ɟɝɨ ɨɬɥɨɠɟɧɢɹ ɜ ɛɥɹɲɤɚɯ ɧɚ ɜɟɤɚɯ

ɉȿɑȿɇɈɑɇ Ƀ ɁȺɉȺɏ – ɧɚɪɭɲɟɧɢɟ ɦɟɬɚɛɨɥɢɡɦɚ ɦɟɬɟɨɧɢɧɚ ɫ ɨɛɪɚɡɨɜɚɧɢɟɦ ɦɟɬɢɥɦɟɪɤɚɩɬɚɧɚ

ɁȼȿɁȾɈɑɄɂ ɗɉɉɂɇȽȿɊȺ – ɧɚɪɭɲɟɧɢɟ ɢɧɚɤɬɢɜɚɰɢɢ ɷɫɬɪɨɝɟɧɨɜ, ɱɬɨ ɩɪɢɜɨɞɢɬ ɤ ɧɚɪɭɲɟɧɢɸ ɚɪɬɟɪɢɨɥ

Рис. 2. Симптомы поражения паренхимы печени

17

Гепатомегалия (стойкое увеличение печени) является наиболее частым симптомом болезней печени, уменьшение печени наблюдается значительно реже.

Увеличение печени в отдельных случаях можно заметить уже во время осмотра — в виде опухоли в правом подреберье или эпигастрии, смещающейся при дыхании. Далеко не всякое образование в правом подреберье обозначает увеличение печени. За гепатомегалию можно принять интра- и ретроперитонеальные опухоли, большие кисты общего желчного протока. У грудных детей увеличение правой доли печени и опухоль могут определяться со стороны спины, что требует особенно тщательной диагностики. Патологическое увеличение печени может быть обусловлено различными причинами.

Таблица 2

Наиболее частые причины гепатомегалии у детей

Синдромы поражения печени

Болезни печени сопровождаются рядом клинических синдромов, знание которых имеет большое значение для своевременной диагностики и адекватной терапии заболеваний печени.

Чаще встречаются следующие симптомокомплексы: воспаления печеночной ткани, нарушения портального кровообращения, обусловленного поражением печени, симптомокомплекс острой и хронической печеночной недостаточности и др.

18

Симптомокомплекс воспаления печеночной ткани представляет собой сочетание морфологических, физиологических и метаболических изменений, возникающих в организме в ответ на действие различных повреждающих печень факторов: биологических (вирусов, бактерий, грибов, иммунных комплексов и др.), токсических, физических и др. Он включает ряд синдромов: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический, гепатопривный.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушений структуры клеток печени. Эти нарушения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, но чаще распространяются на цитоплазму и охватывают отдельные клетки в целом.

Цитолиз — один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Цитолитический синдром характеризуется повышением в плазме крови уровня АсАТ, АлАТ, ГлДГ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ5), а также ферритина, сывороточного железа. Соотношение АсАТ/АлАТ (коэффициент Де Ритиса) отражает степень тяжести поражения печени (в норме 1,3–1,4).

Повышение коэффициента Де Ритиса более 1,4 (преимущественно за счет АсАТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки (хронический активный гепатит с высокой степенью активности, цирроз печени, опухоль). При острых процессах, разрушающих мембрану клетки

ине затрагивающих глубинные структуры печеночной клетки, коэффициент Де Ритиса меньше 1,2.

Морфологически для этого синдрома характерны ацидофильная

игидропическая дистрофия, некроз гепатоцитов с повреждением клеточных мембран и повышением их проницаемости.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется лихорадкой, снижением массы тела, желтухой, геморрагическим диатезом, внепеченочными знаками («печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые звездочки», изменение ногтей, оволосение, гинекомастия и др.).

Вкрови наблюдаются снижение уровня альбуминов, холестерина, концентрации компонентов свертывающей и антисвертывающей системы крови (протромбин, факторы V, VII, фибриноген и др.), повышение уровня билирубина, трансаминаз (АсАТ, АлАТ), пече- ночно-специфических ферментов (фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбамилтрансферазы и др.), признаки нарушения других функций печени.

Показано, что при легких острых и хронических заболеваниях печени выраженных изменений уровня холестерина нет. В то же время при среднетяжелых и особенно тяжелых поражениях печени наблюдается отчетливое снижение уровня холестерина, что является тревожным сигналом, свидетельствующим о возможности развития печеночно-клеточной недостаточности.

19

Морфологически для этого синдрома характерны дистрофические изменения гепатоцитов, значительное уменьшение функциональной паренхимы печени вследствие изменений последней.

Мезенхимально-воспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени.

Клинически характеризуется лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, спленомегалией, васкулитами (кожа, легкие). К индикаторам этого синдрома следует отнести уровень гаммаглобулинов сыворотки крови, концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, повышение показателей осадочных проб (повышение показателей тимоловой пробы), увеличение СОЭ, появление в крови продуктов деградации соединительной ткани (серомукоид, гексозы, С-реактивный белок и др.). Повышение концентрации IgM характерно для первичного билиарного цирроза, IgG — для активного хронического гепатита, IgA — для алкогольного поражения печени.

Для мезенхимально-воспалительного синдрома характерны также изменения в клеточных и гуморальных иммунных реакциях: появление LE-клеток, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеиду), антимитохондриальных

иантиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций.

Морфологически данный синдром характеризуется активацией

ипролиферацией лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, внутрипеченочной миграцией лейкоцитов, усилением фиброгенеза, формированием активных септ с некрозами вокруг них, васкулитами.

Холестатический синдром характеризуется либо первичным (дисрегуляция собственно желчьсекретирующих механизмов гепатоцитов), либо вторичным нарушением секреции желчи. Вторичное нарушение секреции желчи развивается в случаях желчной гипертензии, которая, в свою очередь, связана с препятствием нормальному току желчи в желчевыводящих путях.

Клинические проявления: упорный кожный зуд, желтуха, пигментация кожи, ксантелазмы, потемнение мочи, посветление кала.

Киндикаторам холестаза относятся следующие тесты сыворотки крови: повышение уровня конъюгированного били-

рубина, желчных кислот (дезоксихолевой и холевой), холестерина, β-липопротеидов, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранс- пептидазы и др.

При холестазе в моче появляются желчные пигменты (билирубин), стеркобилин снижается или исчезает в кале.

При внутрипеченочном холестазе выявляется накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном — расширение междольковых желчных протоков, изменение их эпителия с накоплением

20