13090
.pdfболезни.
Моногенные болезни являются истинно наследственными за-
болеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.
Полигенные болезни чаще относятся к болезням с наследст-
венным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно бывает многофакторной.
Принципиально каждый из имеющихся у человека около 68 000 генов может мутировать, а значит приводить к появлению нового или исчезновению имеющегося белка. В связи с этим можно полагать, что количество наследственных болезней, вызванных генными мутациями, может быть значительно больше выявленных к настоящему времени. Для многих генных болезней идентифицирован первичный аномальный продукт гена или ведущее патогенетическое звено на биохимическом уровне.
Последние классифицируют в зависимости от вида пораженных (измененных) белков: структурных, транспортных, ферментных. Например, при синдроме Элерса-Данло изменяется молекулярная структура коллагена. Это приводит к повышенной эластичности кожи, подвижности суставов, растяжимости хорд сердечных клапанов, а также к подвывихам хрусталика, отслойке сетчатки глаза. Поражение транспортных белков (диаминокислот: лизина, аргинина, орнитина) отмечено, например, при лизинурической непереносимости белка.
Наиболее обширную и хорошо изученную группу моногенных заболеваний составляют энзимопатии. Исходя из общеизвестной гипотезы «один ген – один фермент» уже расшифрованы многие дефекты ферментов, обусловившие нарушения разных видов обмена углеводов, липидов, белков, в том числе гликопротеидов, аминокислот, гормонов и многих других соединений и веществ.
Однако следует указать, что характерные для многих моногенных наследственных болезней первичные биохимические дефекты до сих пор окончательно не выявлены, как, например, при ахондроплазии – наследственной болезни костной системы, проявляющейся низким ростом, аномальным развитием хрящевой ткани, особенно в эпифизах трубчатых костей, когда при нормальной длине туловища больные имеют укороченные, деформированные и бугристые кости
131
конечностей.
Как аномалии, так и болезни могут наследоваться по аутосомнодоминантному типу, аутосомно-рецессивному типу, а также передаваться с половой, главным образом, с Х-хромосомой.
1.2.1. Типы передачи наследственной информации
По аутосомно-доминантному типу наследуются обычно не опасные для жизни изменения (аномалии), а также болезни и синдромы, представляющие различную степень опасности для организма (табл. 2).
Таблица 2
Аутосомно-доминантный тип наследования
Диаграмма демонстрирует |
|
|
Больной родитель Аа |
|||
паттерн |
наследования в |
|
|
А |
а |
|
|
|
|
|
|
|
|
случае, |
когда один из ро- |
Здоровый родитель аа |
|
Аа |
аа |
|
дителей |
имеет два рецес- |
а |
||||
больной |
здоровый |
|||||
сивных |
нормальных гена |
|
||||
|
|
|
||||
(аа), а второй родитель – |
|
|
|
|||
доминантный патологиче- |
|
Аа |
аа |
|||
ский ген (Аа). |
а |
|||||
больной |
здоровый |
|||||
В 50 % случаев дети будут |
|
|||||
|
|
|
||||
больными |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Аутосомно-доминантные формы патологии развиваются в равной степени у лиц мужского и женского пола. Передача доминантного патологического признака возможна как от отца, так и от матери. Встречаются в каждом поколении.
Каномалиям относятся короткопалость, многопалость, сросшиеся пальцы, искривление ногтей, костей, ушных раковин, близорукость, дальнозоркость, астигматизм и др.
Кболезням относятся врожденные катаракта, глаукома, отосклероз, мышечная атрофия, мышечная дистрофия, полипоз толстой кишки, серповидноклеточная анемия (HbS), муковисцидоз, талассемия, хондродистрофии, ахондроплазии, ретинобластома и др.
Ксиндромам относятся:
синдром Марфана (подвывих хрусталика, паучьи пальцы, анев-
132
ризма аорты, возникающие из-за нарушения синтеза белков в соединительнотканных структурах);
синдром Гольденара (расщепление губы и неба, множественные базальноклеточные карциномы, кисты челюсти, аномалии скелета);
синдром Горлина (расщепление губы и неба, односторонняя дисплазия ушной раковины, аномалии позвоночника, сердца, почек и гениталий);
синдром акроостеолиза (расщепление неба, «растворение» концевых фаланг с утолщением пальцев, низкий рост, преждевременное выпадение зубов, долихоцефалия),
синдром ключично-черепной дисплазии (расщепление неба, ши-
рокий свод черепа, (незаращенные роднички на черепе, маленькое лицо, отсутствующие ключицы и др.).
Эти аномалии, заболевания и синдромы могут передаваться по типу как полного, так и неполного доминирования. Степень проявления доминантного признака в фенотипе может быть различной (незначительной или сильной), что определяется не только генетическими факторами, но и факторами внешней среды.
Таблица 3
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Диаграмма демонстри- |
|
|
|
Гетерозиготный родитель |
||
рует паттерн |
наследо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
А |
а |
||
вания в случае, когда |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
родитель |
|
|
|
|
||
оба родителя |
гетерози- |
|
|
АА |
Аа |
|
му гену (а). |
|
|
|
|||
готны (Аа) и имеют по |
|
|
а |
здоровый |
носитель |
|
одному патологическо- |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
25 % детей будут здо- |
Гетерозиготный |
Аа |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||
ровыми (АА), 50 % – |
|
|
|
|
|
|
носителями |
патологи- |
|
|
|
Аа |
аа |
ческого гена |
(Аа), но |
|
|
а |
||
|
|
носитель |
больной |
|||
фенотипически здоро- |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
выми, 25 % – больными |
|
|
|
|
|
|
(аа) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
133 |
|
|
По аутосомно-рецессивному типу передается большинство на-
следственных болезней, которые развиваются у гомозиготных детей, оба родителя которых являются гетерозиготными носителями патологического признака и фенотипически здоровы (табл. 3).
Аутосомно-рецессивные формы патологии развиваются в равной степени у лиц мужского и женского пола. Риск рождения ребенка с патологическим признаком составляет 25 %.Проявление патологиче-
ского гена характеризуется пенетрантностью (вероятностью фе-
нотипического проявления гена – отношением числа больных особей к числу носителей генов) и экспрессивностью (степенью развития признака, контролируемого данным геном).
Патологический ген чаще всего встречается у детей от имеющих кровное родство родителей, обладающих одинаковым рецессивным патологическим признаком.
По аутосомно-рецессивному типу передается аномалия в виде альбинизма (отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке глаза, возникающая из-за отсутствия тирозиназы, в норме превращающей тирозин в меланин).
По данному типу передается много наследственных аутосом- но-рецессивных заболеваний, таких как врожденная глухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, сахарный диабет, полная цветовая слепота, микроцефалия и др.
По аутосомно-рецессивному типу часто передаются нарушения обмена веществ:
фенилкетонурия (ее основу составляет понижение активности глюкозоаланингидроксилазы, что приводит к накоплению l- фенилаланина в тканях из-за блокады его перехода в тирозин);
генерализованный гликогеноз (понижение активности глюкозо- 6-фосфатазы органов, из-за чего гликоген накапливается в тканях);
галактоземия (возникает из-за дефекта лактазы – фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений);
сфинголипидоз (возникает из-за отсутствия фермента сфинголипазы в клеточных мембранах, что способствует отложению холестерина и нарушению обмена липидов как в мембранах сосудов, так и других клеточных структурах; обычно сопровож-
дается гибелью детей в возрасте до 5 лет;
134
дефицит пиридоксина – витамина В6 (приводит к нарушению обмена белков, аминокислот, липидов, ферментов, развитию гипохромной анемии, эпилептиформных судорог и др.);
адреногенитальный синдром: генетически обусловленная блокада синтеза глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников (возникает в результате дефицита А-β-гидроксилазы), со-
провождающаяся увеличением в последней продукции андрогенов. Это приводит к маскулинизации девочек и преждевременному половому созреванию мальчиков.
Наследование болезни, сцепленное с полом, связано в основ-
ном с половой Х-хромосомой (табл. 4).
Больной отец
Таблица 4
Наследование, сцепленное с полом Здоровая мать
|
|
Х |
Х |
|
Х' |
Х'Х |
Х'Х |
|
|||
|
|
Дочь – носитель |
Дочь – носитель |
|
|
патологического |
патологического гена |
|
|
гена |
|
|
Y |
XY |
XY |
|
|
Здоровый сын |
Здоровый сын |
|
|
|
|
Мать – носитель патологического гена
|
|
Х' |
Х |
|
|
|
|
|
|
отец |
|
Х'Х |
|
|
Х Дочь – носитель |
ХХ |
|||
|
||||
Здоровый |
|
патологического |
Здоровая дочь |
|
|
гена |
|
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Y |
X’Y |
XY |
|
|
Больной сын |
Здоровый сын |
||
|
|
|||
|
|
|
|
Большинство наследственных болезней (тех или иных патологических признаков), связанных с полом, передаются рецессивно. Та-
135
ких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х- хромосома доминирует и подавляет Х'-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется только у лиц мужского пола.
По рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, пере-
даются дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, куриная слепота, миопия Дюшена, синдром «курчавых волос»
(возникает в результате нарушения обмена меди, повышения ее содержания в тканях, проявляется слабоокрашенными, редкими и выпадающими волосами, умственной отсталостью и т.д.), дефект фер-
ментов, переводящих пуриновые основания в нуклеотиды (сопрово-
ждается нарушением синтеза ДНК в виде синдрома Леша-Найена, проявляющегося умственной отсталостью, агрессивным поведением, членовредительством), гемофилия А (в результате недостатка антигемофильного глобулина – фактора VIII), гемофилия В (в результате дефицита фактора Кристмаса – фактора IХ) и т.д.
По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу пере-
даются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витаминами D2 и D3), коричневая эмаль зубов и др. Данные заболева-
ния развиваются у лиц и мужского, и женского пола.
Больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин. Все дочери больного отца – больные, сыновья – здоровые. У гомозиготной матери по данному признаку все потомство больное, а у гетерозиготной матери выявляется 50 % больных детей (сыновей и дочерей).
Болезни с наследственным предрасположением возникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (так как способна компенсироваться).
Однако, под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определенного полома метаболических процессов, структур и функций, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют измененные конституция и реактивность организма, а также различные отрица-
136
тельные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ, более 90 %) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений. Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще являются полигенными (т.е. могут вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов,
лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называют мульти-
факторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости галактозы из-за отсутствия или угнетения β-галактозидазы в кишечнике гомозитотных организмов.
К болезням с наследственной предрасположенностью относятся сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, атеросклероз, подагра, туберкулез, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии.
1.3. Хромосомные аберрации
Хромосомные аберрации (от лат. aberratio – отклонение), или хромосомные болезни и синдромы, – это болезни и синдромы, обу-
словленные индивидуальным отклонением от нормы структуры, количества и функции хромосом.
Эти нарушения хромосом возникают при нарушении созревания и деления половых клеток (гамет) родителей (в процессе их мейоза) или на стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Данные перестройки хромосом, как правило, дают жизнеспособную половую клетку. Известно, что около 17 % эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40 % – в результате хромосомных нарушений. Число хромосомных болезней превышает 500.
Подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций. В этой связи для характеристики их количественных параметров используются два показателя – частота рас-
пространения и частота возникновения.
137
Однако если половая клетка оказывается жизнеспособной и оплодотворенной, то все равно эмбрион, либо плод чаще погибают внутриутробно. Даже когда организм остается живым, у него всегда сильно нарушается и соматическое, и психическое развитие. Редко (до 3-5 % случаев) такие организмы сами способны вырастить потомство, которое, однако, может наследовать эту же патологию. Часть хромосомных аберраций может клинически не проявляться.
В основе хромосомных болезней и синдромов лежат нарушения либо числа хромосомных наборов (в виде тетраплоидии и триплоидии), либо числа отдельных хромосом (трисомия – наличие добавочной хромосомы в диплоидном наборе или моносомия – одна из хромосом отсутствует), либо изменения (в сторону, как увеличения, так и уменьшения) части той или иной хромосомы. Структурные перестройки хромосом составляют самую многочисленную группу хромосомных болезней. Большинство хромосомных болезней (аберраций) не передается в ряду поколений.
Яйцеклетка
Нормальное расхождение |
Ненормальное расхождение |
|
|
Нормаль- |
Нормаль- |
Трисомия |
Моносомия |
ная клетка |
ная клетка |
|
|
Рис. 4. Схема формирования количественных нарушений половых хромосом
138
Нарушения хромосомных комплексов (гетероплоидия) в виде нерасхождения или неправильного расхождения хромосом может коснуться любой пары в хромосомном наборе – как соматических (аутосомных), так и половых (рис. 4). Нерасхождение больших соматических хромосом (групп А, В, С) всегда дает нежизнеспособную либо половую клетку, либо зиготу, либо приводит к гибели внутриутробно развивающегося организма.
При нерасхождении малых хромосом (групп D, Е, F, G) половая клетка часто жизнеспособна и может даже дать жизнеспособное потомство.
Однако, излишек или дефицит хромосом, как правило, проявляется той или иной хромосомной болезнью или синдромом.
1.3.1. Гетероплоидия по аутосомам
Может проявляться либо в виде полисомий, либо в виде моносомий.
Среди гетероплоидий в виде полисомий по аутосомам наиболее часто встречается синдром Дауна (рис. 5).
Синдром Дауна считается наиболее распространѐнной формой умственной отсталости (больные чаще являются дебилами, реже – имбецилами и идиотами).
Такие больные имеют в кариотипе 47 хромосом, в том числе, лишнюю 21-ю аутосомную хромосому, т.е. трисомию по 21-й хромосоме. Для таких больных характерны: 1) малый череп, 2) близко расположенные, чаще косые, глаза с монголоидным разрезом и нависающей складкой кожи над верхним веком, 3) маленький нос с широкой плоской переносицей, 4) деформированные (округлые, небольшие) ушные раковины, 5) толстые губы, 6) полуоткрытый рот с выступающим большим изрезанным языком, 7) низкий рост, 8) короткие конечности, ладони, стопы и пальцы (мизинец мал и обычно загнут внутрь). Больные отличаются замедленным физическим развитием, нарушениями моторной деятельности, мышечной слабостью, недоразвитием гениталий, дегенерацией семенников, задержкой полового развития. Часто отмечаются пороки развития сердца, органов пищеварительного тракта и др. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, женщины редко могут иметь потомство.
139
Рис. 5. Кариотип больного синдромом Дауна
Заболевание встречается с частотой 1 : 500-1 : 700 новорожденных. Чаще встречается у детей, возраст матери которых превышает 35 лет. Больные с синдромом Дауна обычно поддаются обучению бытовым навыкам, координации движений, речи и другим простым функции ям.
Реже (с частотой 1 : 3 500-1 : 4 000 новорожденных) встречается синдром Патау. Такие больные имеют трисомию по 13-й аутосомной хромосоме. Новорожденные отличаются уменьшенной массой тела, микроцефалией, деформацией мозгового и лицевого черепа, расщеплением верхней губы или неба, различными нарушениями строения глаз, недоразвитыми пальцами. Часто имеют место пороки сердца, легких, почек, матки. Новорожденные обычно погибают в течение нескольких дней или недель, редко живут несколько лет. На протяжении своей короткой жизни являются умственно отсталыми. В эритроцитах превалирует HbF.
Гетероплоидия в виде моносомий чаще касается 21-й, 13-й и 18-
й аутосомных хромосом. В частности, моносомия по 21-й хромосоме (больные антимонголизмом) характеризуется наличием у больных раскосых глаз, больших оттопыренных ушных раковин, боль-
140