- •Клініка, діагностика, лікування метаболічних хвороб
- •Особливості обстеження хворого з підозрою на мх.
- •Алгоритм обстеження
- •Базовими дослідженнями являються:
- •Подальші клініко-біохімічні дослідження
- •Термінові методи корекції
- •Оцінка характеру біохімічних змін при різних мх
- •Лактат-ацидоз
- •Гіпоглікемія
- •Повний скринінг на гіпоглікемію
- •Гіперамоніємія
- •Порушення проміжного обміну. Порушення метаболізму амінокислот. Аміноацидопатії.
- •Загальні принципи лікування.
- •Специфічна терапія для декотрих оа
- •Список літератури.
Порушення проміжного обміну. Порушення метаболізму амінокислот. Аміноацидопатії.
Аміноацидопатії виникають в результаті порушення розщеплення амінокислот в цитозолі. Аміноацидопатії можуть бути пов’язаними або не пов’язаними з функцією мітохондрій. Якщо аміноацидопатії супроводжуються недостатністю декількох мітохондріальних ферментів (недостатність дегідрогенази кетокислот з розгалуженим боковим ланцюгом або недостатність орнітінамінотрансферази) але не пов’язані з СоА-активованими метаболітами, вони теж відносяться до аміноацидопатій.
Органічні ацидурії відрізняються від аміноацидопатій тим, що вони пов’язані з мітохондріальними ферментами і СоА-активованими метаболітами.
Клінічні признаки при аміноацидопатіях мають різну ступінь враженості, але в будь якому випадку, вони пов’язані з накопиченням в організмі токсичних проміжних продуктів обміну.
Діагноз аміноацидопатії встановлюється на основі визначення концентрації амінокислот в сечі або крові (схеми 1-4). Визначення характеру порушень тягне за собою дієтотерапію з обмеженням білку і тих амінокислот, які в даній ситуації втягнуті в метаболічний дефект, лікування катаболічних станів, які приводять до розщепленню великої кількості білку. Ефективним є в визначених випадках інгібірування біохімічного фактору перед виникненням генетичної недостатності, в результаті чого небезпечна хвороба перевтілюється на додаткове доброякісне накопичення амінокислот шляхом запобігання накопичення руйнуючих речовин.
Р ис. 1 – Хроматографічний профіль амінокислот добової сечі, цистінурія.
Рис. 2.– Хроматографічний профіль амінокислот крові. Підвищений вміст глутамінової кислоти.
Рис. 3 – Хроматографічний профіль вільних амінокислот крові. Підвищення рівню аланіну.
Рис. 4 – Хроматографічний профіль вільних амінокислот крові. Пролінемія.
В останній час предметом наукового дослідження і практичного пошуку стали захворювання, які викликані порушенням метаболізму амінокислот, які мають назву органічні ацидурії (ОА). Класичні органічні ацидурії пов’язані з дефіцитом мітохондріального метаболізму. Інтерес до ОА пов’язаний з тим, що більшість катастроф перінатального періоду і раптової смерті пов’язані саме з цими МХ, число яких постійно зростає.
Джерелами органічних кислот в організмі є:
-
амінокислоти;
-
жирні кислоти;
-
вуглеводи;
-
холестерол;
-
пуріни, пірімідіни;
-
нейротрансмітери; продукти харчування;
-
лікувальні препарати;
-
продукти життєдіяльності бактерій.
Загальні патогенетичні механізми ОА.
-
Розвиток гострого або хронічного метаболічного ацидозу внаслідок накопичення ОК.
-
Утворення сполук типу органічні кислоти - КоА приводить до виснаження сукцінил - і ацетил - КоА і порушенню процесів глюконеогенезу.
-
Інгібірування сполуками ОК КоА реакцій циклу Кребсу, що приводить до порушенню утилізації ефірів КоА, пошкодженню процесів кетолізу і синтезу АТФ і накопиченню пирувату і лактату.
-
Утворення ефірів карнітину зі сполуками ОК КоА, що приводить до виснаження його запасів в мітохондріях.
-
Викликане інгібіруванням циклу Кребсу і виснаженням запасів карнітину пошкодження мітохондрій.
-
Порушення внаслідок пошкодження мітохондрій циклу сечовини і накопичення аміаку.
-
Інгібіруванея декоторими ОК системи утилізації гліцину, що викликає підвищення його рівню в організмі і проява його нейротропних особливостей (група кетотичних гіпергліцінемій, яка включає пропіонову, ізовалеріанову, метілмалонову ацидурії та β -кетотіолазну недостатність).
Клінічні прояви органічних ацидурій:
-
Дістрес – синдром або "сепсис" новонародженого, через декілька годин, або діб після народження при відсутності доказового акушерського або інфекційного анамнезу;
-
Інтравентрікулярний крововилив у доношеного новонародженого;
-
Крововилив в сітківку, або хронічний субдуральний випіт, субдуральна гематома у дитини 1-2 року життя;
-
Синдром раптової смерті, синдром апное під час сну хворого, або сибсів;
-
Сіметричні ознаки порушення мієлінізації, гліозу, фронтотемпоральної і мозжечкової атрофії, знайденні при КТ або ЯМРТ;
-
Імунологічна недостатність;
-
Відсутність точного діагнозу, який з’ясовує рецидивуюче погіршення стану хворого;
-
Клініко-лабораторні ознаки гепатіту при відсутності інфекційного або токсичного ураження печінки;
-
В’ялість, кома, синдром Рейє;
-
Приступи гіпокетотичної гіпоглікемії;
-
Непереносимість фізичних навантажень, спеку, голод;
-
Синдром "в’ялої дитини", міопатія, м’язова гіпотонія, рецидивуючі болі в м’язах, ознаки міолізу;
-
Специфічні, нехарактерні для здорової людини запах тілу, волосся, сечі;
-
Аномальний (чорний, блакитний, червоний, зелений) колір сечі;
-
Порушення поведінки, регрес в психомоторному розвитку, які виникли після "легкої" застуди або кишкової інфекції;
-
Алопеція;
-
Дерматит;
-
Затримка фізичного розвитку;
-
Непов’язані з хромосомними аномаліями або дією тератогенів вроджені вади розвитку, дизморфії лиця, вади серця;
-
Неврологічна патологія, враховуючи періферичну нейропатію;
-
Нез’ясоване порушення слуху;
-
Нез’ясоване порушення зору;
-
Порушення розвитку мови;
-
Відмова від білкової або жирної їжі і виникаючі після її прийому нудота і блювота;
-
Ревматоїдний артрит і будь-яка артропатія, не пов’язана з аутоімуними реакціями і інфекціями;
-
Розгальмованість і гіперактивність;
-
Психоз і аутизм;
-
Нез’ясовані довгі обстирації і проноси;
-
Медикаментозна алергія.
Клінічні типи класичних органічних ацидурій (по Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999):
1. Неонатальна форма завжди перебігає як "катастрофа" неонатального періоду".
Маркерні ознаки:
-
раптово виникаючі в перші дні життя у раніш "здорового" новонародженого відмова від їжі і блювота;
-
респіраторний дистрес, апное і цианотичні атаки, в’ялість, енцефалопатія, які не можна з’ясувати більш частими причинами;
2. хронічна інтерміттуюча форма (маніфестує в будь якому віці після неонатального періоду).
Маркерні ознаки:
-
"кетотична гіпоглікемія", яка перебігає з підкресленими в різному ступені минущими неврологічними розладами (особливо у дітей до 6 місяців і старше 6 літ);
-
метаболічна катастрофа, яка виникла на фоні респіраторної інфекції, діареї, споживанні "банкетної" їжі, клінічно не відрізняється від синдрому Рейє.
3. Хронічна прогресуюча форма (починається ,як правило, в ранньому дитячому віці).
Маркерні ознаки:
-
Ведучими є прогресуюча затримка психомоторного розвитку і прогресуючі або періодично обтяжуючі екстрапірамідні розлади;
-
порушення травлення, анорексія, часті рецидивуючі блювоти;
-
розвиток метаболічної катастрофи, як при хронічної інтерміттуючей формі з послідуючим підвищенням неврологічної симптоматики;
-
клінічні прояви імунодефіциту у вигляді хронічної кандидозної інфекції;
-
остеопороз.
У хворого будь якого віку, з раптово розвинутою метаболічною катастрофою, вірогідність органічної ацидурії дуже висока.
Загальні лабораторні ознаки ОА (показники можуть бути зміненими тільки під час метаболічної кризи).
-
Ацидоз з підвищеним аніонним інтервалом.
-
Кетонемія, кетонурія (не при всіх ОА).
-
Кетонемія, кетонурія в сполученні з гіпергліцинемією (при ізовалеріановою, пропіонової, метилмалонової ацидуріях і недостатності кетотіолази, кетотичної гіпергліцинемії).
-
Гіпоглікемія, гіперглікемія, або часті коливання рівню глюкози в крові.
-
Підвищений рівень лактату.
-
Підвищений рівень тригліцеридів в крові (непостійна ознака).
-
Непостійне підвищення рівню січової кислоти.
-
Невелике або виражене підвищення рівню аміаку в крові (може проявлятись тільки при навантажувальній пробі з тваринними білками).
-
Зниження рівню азоту в сечовині.
-
Підвищення рівню креатінфосфокінази.
-
Панцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівню Т і В лімфоцитів, мегалобластна анемія (при декотрих ОА).
-
Зріст дрожівих грибків в калі (необхідно оцінювати з обережністю, тому що часта контамінація кала мікроорганізмами з періанальних складок).
На сьогоднішній день найефективнішим методом підтверджуючої діагностики ОА є газова хроматографія і мас-спектрометрія (чутливість і специфічність вище 90%) зразків ранкової сечі і рідше крові.
-
Накопичення патогномонічних метаболітів в сечі при газовій хроматографії більш ефективно, чим дослідження крові (ниркові канальці неефективно реабсорбують органічні кислоти).
-
Зниження рівню карнітину в крові і сечі.