Гіперамоніємія

Неонатальні прояви МХ з гіперамоніємією завжди являють собою ургентний стан з завзятим перебігом і неврологічними порушеннями. Підвищенний рівень амонія викликає летаргію, енцефалопатію або кому у новонароджених. Гострий перебіг захворювання і високий ризик смерті обмежує кількість проведених тестів.

Нормальний рівень амонію у новонароджених (особливо у недоношених) вище, ніж у дітей і підлітків. Підвищення рівню більш 100 мкмоль/л при відсутності явної причини повинні наводити на думку про МХ. Рівень близько 200 мкмоль/л супроводжує дефект циклу сечовини, жировий гепатоз і рідкі органічні ацидемії. Основний диференційний діагноз проводиться з дефектами циклу сечовини, дефектами окислення жирних кислот, органічними ацидеміями і жировим гепатозом. В свою чергу, декомпенсація дефекту циклу сечовини, дефекту окислення жирних кислот і органічної ацидемії може призводить до розвитку жирового гепатозу.

Детоксикація аміаку до сечовини чиниться через серію реакцій, так званого циклу сечовини. Для синтезу сечовини необхідно п’ять ферментів:

• карбамілфосфатсінтетаза;

• орнітинтранскарбамілаза (орнітин-карбамоілтрансфераза);

• аргінінсукцинатсінтетаза (аргінінсукцинатсінтаза);

• аргінінсукцинатліаза (аргінсукциназа);

• аргіназа.

Дефекти цих ферментів відносяться до найбільш частим генетичним причинам гіперамоніємії у дітей. Крім того, виражене підвищення рівню в плазмі аміаку може статися і при інших вроджених порушеннях обміну речовин. Головний шлях екскреції азоту у людини – в складі сечовини, яка синтезується в печінки, потім надходить у кров і екскрементується нирками.

В утворенні 1 моля сечовини приймає участь 1 моль іонів амонію, 1 моль двоокисі вуглерода (активуємої Mg⁺ і АТФ) і 1 моль -амінного азоту аспартату. В ході синтезу споживаються 3 моля АТФ (2 з них перевтілюються в AДФ и Ф_1, а третій – в АМФ і Ф), в ньому послідовно приймає участь 5 ферментів. З 6 амінокислот, що втягуються до процесі синтезу сечовини одна (N-ацетилглутамат) служить активатором одного з ферментів і в хімічних перевтіленнях не приймає участь. Інші 5 – аспартат, аргінін, орнітин, цитрулін і аргініносукцинат – виконують роль переносником атомів, таким чином утворюють молекулу сечовини. Аспартат і аргінін входять в склад білків, тоді як 3 інші амінокислоти - орнітин, цитрулін і аргініносукцинат в склад білків не входять. Головна їх роль – участь в синтезі сечовини, який є циклічним процесом. Таким чином, ні втрат, ні накопичення орнітину, цитруліну, аргіниносукцинату і аргінину в ході синтезу сечовини не вчиняється, вживається тільки іон амонію, СО₂, АТР і аспартат.

Оскільки в циклі сечовини аміак перевтілюється в нетоксичну сечовину, все порушення її синтезу викликає аміачне отруєння.

Схема №1 Синтез сечовини:

Умовні позначки:

Ф – фосфор неорганічний;

АДФ – аденозіндифосфат;

АТФ – аденозінтрифосфат;

Mg+ - магній;

• ознака не зустрічається або зустрічається в одиничних випадках;

+ ознака зустрічається;

++ ознака зустрічається часто

Клінічні прояви гіперамоніємії у дітей пов’язані в основному з порушенням функції мозку і схожі меж собою незалежно від причини.

1. Період новонародженості.

Симптоми появляються звичайно на другий день життя і швидко прогресують:

• Відмова від їжі; блювота; в’ялість; тахіпное; летаргія; судороги; кома; гепатомегалія; температурна лабільність (гипотермія); внутрішньочерепні крововиливи (внаслідок коагулопатії).

2. Діти молодшого віку:

• затримка зросту, фізичного розвитку; блювота; розбірливість в їжі, знижений апетит; атаксія; енцефалопатія з епізодами в’ялості та летаргії; судомні приступи; розумова відсталість.

3. Діти старшого віку і підлітки.

• хронічна неврологічна симптоматика; психічні порушення: періоди дезорієнтації, психози, девіантні форми поведінки; в’ялість; рецидивуюча енцефалопатія, пов’язана з високим вживанням білку, стресами.

Часто дітям з гіперамоніємією ставлять діагноз генералізованої інфекції. Проміжок часу від перших симптомів до незворотних церебральних порушень дуже короткий, тому необхідно визначати рівень аміаку в плазмі у кожної дитини, клінічну симптоматику у якої не можна пояснити банальною інфекцією.

Класифікація гіперамоніємій представлена Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999):

1. Гіперамоніємія 1 типу (обумовлена дефіцитом карбамілфосфатсинтетази и N-ацетилглутаматсинтетази);

2. Гіперамоніємія 2 типу (обумовлена дефіцитом орнітинтранскарбамилази);

3. Перехідна гіперамоніємія новонароджених.

Діагностика:

• Екстрене визначення рівня аміаку, лактату в крові;

• Проведення загальної екстреної програми дослідження: гемограма, визначення рівню цукру в крові, дослідження електролітів, функціональні проби печінки, коагулограма, визначення кислотно-основного стану, дослідження газів крові;

• Екстрене визначення змісту амінокислот в крові і сечі;

• Екстрене визначення змісту органічних кислот або оротової кислоти в сечі.

Діагностичні критерії:

- основний діагностичний критерий – це гіперамоніємія.

При концентрації аміаку в плазмі крові 118 мкмоль/л наступає блювота і летаргічний стан, при 175 мкмоль/л – кома, при 290 мкмоль/л – судороги, при 465 мкмоль/л – смерть.

• На ранній стадії захворювання патогномонічним показником є газовий алкалоз внаслідок центрального ефекту гіперамоніємії.

• Однак у новонароджених і дітей грудного віку може виявлятись метаболічний алкалоз (через блювоту) або метаболічний (лактат) ацидоз (із-за зниженого периферичного кровообігу).

Результати всіх лабораторних досліджень, враховуючи спеціальні метаболічні аналізи, повинні бути отримані за декілька годин, а у випадку необхідності навіть вночі. Знання рівню вмісту аміаку дозволяє провести диференційний діагноз на рівні дефектів ферментів циклу сечовини.

В подальшому, для уточнення діагнозу (типа гіперамоніємії), необхідно визначити рівень ферментів в печінки. При проведенні диференційної діагностики печінкової недостатності (вроджений гепатит, тірозинемія 1 типу, галактоземія, недостатність 1-антитрипсину, дефекти синтезу жовчних кислот); дефекти циклу сечовини; органічні ацидурії (наприклад, пропіонова ацидурія), яка складає майже 30% тяжких вроджених гіперамоніємій. Синтез сечовини заблокований в результаті недостатності ацетил-СоА (потребує для синтезу N-ацетилглутамату органічними кислотами) і інгібірування утворення N-ацетилглутамату органічними кислотами. На ранньої стадії захворювання органічні ацидурії асоціюються з молочним ацидозом, але іноді можливий розвиток алкалозу внаслідок блювоти.

Рівень аміаку може бути підвищеним при надмірної м’язової активності при допоміжної вентиляції легень, респіраторному дистрес-синдромі новонароджених або після генералізованого судомного приступу. В цих випадках рівень аміаку рідко перевищує 180 мкмоль/л.

Транзиторна гіперамоніємія, внаслідок відкритого венозного протоку (ductus venosus), особливо, зустрічається у новонароджених з респіраторним дістрес-синдромом. Вміст в плазмі NH₃  0,16 ммоль/л.

В наш час розроблена невідкладна терапія при гіперамоніємії (вміст вільних іонів амонію в плазмі крові 200 мкмоль/л, >350 мг/дл.).

При цьому необхідно:

• зупинити вживання білків;

• перервати катаболічний стан шляхом висококалорійної інфузійної терапії (>120ккал/кг/доб);

• вводити аргінін для підтримки функціонування орнітінового циклу (циклу сечовини);

• детоксикація аміаку.

Протягом перших двох годин проводиться наступна інфузійна терапія:

• 20% глюкоза 20 мл/кг (після 2 години перевірити вміст лактату в крові); гідрохлорід аргініну 360 мк/кг (2 ммоль/кг, одномолярний розчин = 2мл/кг); карнітин 50 мг/кг; Na-бензоат 350 мг/кг + Na-фенілбутірат або фенілацетат 250 мг/кг (не застосовувати при підозрі на органічну ацидурію).

При вмісті аміаку > 400 мкмоль/л (> 700 мг/дл) – необхідна термінова екстракорпоральна детоксікація, використання перітонеального діалізу неефективно.

Підтримуюча терапія (протягом 24-х годин):

• гідрохлорид аргініну 350 мг/кг;

• натрію бензоат 250 мг/кг (не давати при підозрі на органічну ацидурію);

• фенілацетат – 250-500 мг/кг кг (не давати при підозрі на органічну ацидурію);

• глюкоза 10-20-30 мг/кг;

• інтраліпід 0,5-1 г/кг до 3 г/кг (контролювати трігліцеріди);

• відповідна кількість рідини і електролітів.

Крім цього:

• карнітин 100 мг/кг/доб в 3-4 прийоми (зменшити при підтверджені дефекту циклу сечовини);

• форсований діурез (фурасемід 2 мг перорально або 1 мг/кг внутрішньовенно через кожні 6 годин);

• не давати кетокислот.

Прогноз несприятливий, якщо коматозний стан продовжується більш 3 днів, а також виражені симптоми і ознаки внутрішньочерепної гіпертензії.

(по Mike Champion, Grenvill Fox, 2004)

Дослідження	Дефекти циклу сечовини	Дефекти окислення жирних кислот	Органічні ацидемії	Жировий гепатоз
Гази крові	Респіраторний алкалоз (метаболічний ацидоз при декомпенсації)	Метаболічний ацидоз	Метаболічний ацидоз	Метаболічний ацидоз
Функція печінки	Підвищення рівню трансаміназ	Підвищення рівню трансаміназ	Підвищення рівню трансаміназ	Різні порушення
Глюкоза	Нормоглікемія	Гипоглікемія	Нормоглікемія	Гіпоглікемія
Кетони сечі		 гіпокетотична гіпоглікемія	+++ маркер кетозу	
Ацилкарнітини	Норма	Діагностика	Підвищення пропіоніл-карнітину (пропіонова ацидемія і метілмалонова ацидемія), ізовалеріл-карнітину (ізовалеріано- ва ацидемія)	Підвищення рівню ацилкарнітинів
Амінокислоти (плазма)	Підвищення рівню глу-таміну, зниження аргініну. Діагностика цитрулінемії, дефіциту аргінази	Норма	Підвищення рівню гліцину (пропіонову ацидемія і метілмалонова ацидемія)	Генералізо-ванне підвищення
Амінокислоти (сеча)	Діагностика аргінінянтарної ацидурії	Норма	Норма	Генералізована аміноацидурія
Органічні кислоти (сеча)	Підвищення рівню оротової кислоти (дефіцит карбамілфосфатсинтетази і дефіцит N-ацетилглутамат- синтетази)	Дікарбоксилова ацидурія	Діагностика	Сполучаються з жировим гепатозом

Тривалий підйом рівню амонію потребує лікування. При рівні більш 300 мкмоль/л призначаються специфічні препарати (бензоат натрію і фенілбутірат натрію), при розвитку неврологічної симптоматики вдаються до ургентного гемодіалізу. Карбаміл глутамат активує карбамілфосфатсинтетазу і використовується при терапії дефіциту N-ацетілглутаматсинтетази.