НК
.pdf
БОЛЕЗНИ НЕПРАВИЛЬНОГО ФОЛДИНГА БЕЛКОВ («конформационные болезни»)
ФОЛДИНГ (СВОРАЧИВАНИЕ) - ПРИОБРЕТЕНИЕ ВНОВЬСИНТЕЗИРОВАННЫМБЕЛКОМПРАВИЛЬНОЙ ТРЕХМЕРНОЙ КОНФИГУРАЦИИ.
ИЗМЕНЕНИЕКОНФОРМАЦИИБЕЛКОВ(взначительной мере из-за нарушения функционирования шаперонов и убиквитин-зависимого протеолиза) ПРИВОДИТ К
ПОТЕРЕ ТРЕХМЕРНОЙ СТРУКТУРЫ, ОБРАЗОВАНИЮ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ФИБРИЛЛ (И/ИЛИ БЛЯШЕК), ИНОГДА - АМИЛОИДНЫХ АГРЕГАТОВ. ОНИ РАСПОЛОЖЕНЫ ВНЕКЛЕТОЧНО (ПРИОНОВЫЕ ИНФЕКЦИИ, БОЛЕЗНИ АЛЬЦХАЙМЕРА И ДАУНА) ИЛИ ВНУТРИКЛЕТОЧНО - В ЦИТОПЛАЗМЕ (ПАРКИНСОНИЗМ)ИЯДРЕ(БОЛЕЗНЬХАНТИНГТОНА,СПИНАЛЬНОМОЗЖЕЧКОВАЯ АТАКСИЯ). ЭТО ОСОБЕННО ХАРАКТЕРНО ДЛЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ВСТРЕЧАЕТСЯ ПРИ ДИАБЕТЕ II ТИПА, ДЛИТЕЛЬНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ, ВТОРИЧНОМ СИСТЕМНОМ АМИЛОИДОЗЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ.
МОДЕЛЬ ОБРАЗОВАНИЯ НЕРАСТВОРИМЫХ АГРЕГАТОВ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ФИБРИЛЛЯРНЫХ
БЕЛКОВ (по Dobson,1999).
41
Синтез белка ЭПС и его транслокация
(Garrett,Grisham,1995)
42
(фак.)
Посттрансляционные модификации белков
1.Ограниченный протеолиз
2.Химическая модификация
2.1.SH
S-S (GSH)
2.2.Гидроксилирование (коллаген)
2.3.Иодирование (ИТ)
2.4.Фосфорилирование (АТФ)
2.5.АДФ-рибозилирование (НАД)
2.6.Карбоксилирование (витамин К)
2.7.Гликозилирование
2.8.Липидирование
2.9.Ацетилирование
3.Образование сложных белков
43
ОГРАНИЧЕННЫЙ ПРОТЕОЛИЗ
1.ОСНОВНЫЕ ВАРИАНТЫ
1.1.ПРОФЕРМЕНТЫ → ФЕРМЕНТЫ 1.2.БЕЛКОВО-ПЕПТИДНЫЕ ПРОГОРМОНЫ → ГОРМОНЫ
1.3. ОТЩЕПЛЕНИЕ ЛИДЕРА (N-СИГНАЛЬНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ) ПОСЛЕ ПРОХОЖДЕНИЯ МЕМБРАНЫ.
2.ПАТОЛОГИЯ
2.1. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦХАЙМЕРА - ОСНОВНАЯ ПРИЧИ-
НА |
СТАРЧЕСКОГО |
СЛАБОУМИЯ. |
ПАТОГЕНЕЗ |
|
- |
НЕПРАВИЛЬНЫЙ |
|
ПРОТЕОЛИЗ |
БЕЛКА- |
ПРЕДШЕСТВЕННИКА |
И |
ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ |
||
ФОЛДИНГ (СВОРАЧИВАНИЕ) С ОБРАЗОВАНИЕМ НЕРАСТВОРИМОГО АМИЛОИДА В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ (ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ БЛЯШКИ И НЕЙРОФИБРИЛЛЯРНЫЕ КЛУБКИ В НЕЙРОНАХ).
2.2. ДРУГИЕ ВИДЫ АМИЛОИДОЗА - ОБРАЗОВАНИЕ И НАКОПЛЕНИЕ НЕРАСТВОРИМЫХ БЕЛКОВ И ИХ АГРЕГАТОВ В ПЕЧЕНИ, ПОЧКАХ, СЕРДЦЕ, СОСУДАХ, КОЖЕ И ДР.
44
Основные различия катаболизма и анаболизма белков
|
|
Распад |
Биосинтез |
|
|
|
|
|
1. |
Пептидазы |
Ферменты синтеза,рибозимы |
|
|
|
|
|
2. |
Лизосомы,гиалоплазма |
Рибосомы |
45 |
|
|
|
3. |
Без (лизосомы) или малые |
|
|
|
|
||
|
затраты (гиалоплазма) |
|
|
|
энергии; при катаболизме |
Огромные затраты энергии |
|
|
аминокислот - выделение |
|
|
|
энергии |
|
|
|
|
|
|
|
4. |
Хаотичность (кроме |
Запрограммированность |
|
ограниченного протеолиза) |
||
|
|
|
|
Мишени ингибиторов матричных биосинтезов
46
Тканевые особенности матричных биосинтезов
47
Основные формы индукции и репрессии
(1)
|
Процесс |
|
Основные формы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
Гормональная |
Лекарственная |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Субстратная |
|
|
|
|
|
1.Прикорм → ами- |
1. |
ГКС → ГНГ, |
Фенобарбитал → |
48 |
Индукция |
лаза у грудных |
аминотрансферазы |
→ цитохром Р-450 |
|
детей |
|
|
и ферменты |
||
|
|
|
|||
|
|
|
|
||
|
|
2.Белковая пища → |
2. |
ИН → гликолиз |
конъюгации |
|
|
синтез мочевины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Катаболитная |
1. |
ГКС → гликолиз |
Антибиотики → |
|
Репрессия |
НМФ-НТФ → свой |
→ матричные синте- |
||
|
|
синтез |
2. |
ИН → ГНГ |
зы у бактерий |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
49
(2)
|
|
|
Основные формы |
|
Процесс |
|
|
|
|
|
|
Редокс (окислительно- |
Клеточный шок |
|
|
|
|
||
|
|
|
восстановительная) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
О |
|
, ОН,Н2О2 и липидные |
Повреждения клетки → |
Индукция |
2 |
|||
ROOH → иммунные и |
шапероны (белки теплового |
|||
|
воспалительные реакции |
шока) |
||
|
|
|
|
|
Репрессия |
GSH и другие антиоксидан- |
|
||
ты →↓ этих реакций |
|
|||
|
|
|||
|
|
|
|
|
Регуляция синтеза белка у прокариот (модель
оперона)(Нобелевская премия 1965 г.)
50
(фак.)