3.2. Клетки иммунной системы

В отличие от строго локализованных (неподвижных) органов и тканей иммунной системы, ее клетки присутствуют практически во всех жидких средах организма. Они сами способны приближаться даже к неподвижным чужеродным частицам и приводить к их нейтрализации, а также обеспечивают взаимосвязь всех структур иммунной системы.

3.2.1. Лимфоциты

Главными эффекторными клетками иммунной системы являются лимфоциты. Они после дифференцировки в центральных органах иммунной системы мигрируют в периферические лимфоидные структуры, а через некоторое время возвращаются в кровь. Такая циркуляция лимфоцитов обеспечивает обнаружение ими антигенов в любых внеклеточных средах организма и способствует своевременному развитию иммунных реакций.

Зрелые лимфоциты делят на Т-зависимые, В-зависимые и нулевые.

Т-лимфоциты образуются в паренхиме тимуса из пре-T-клеток (рис. 4). По мере созревания на Т-клетках появляются характерные для каждой субпопуляции маркеры (обозначаются буквами CD и порядковым номером обнаружения). Например, на поверхности всех T-киллеров и T-супрессоров имеются маркеры CD8, а на Т-хелперах - CD4.

Только что вышедшие из тимуса зрелые лимфоциты называют наивными, так как они еще не «знакомы» с чужими антигенами, но уже не реагируют на собственные. Затем Т-клетки мигрируют в периферические лимфоидные ткани и ждут там встречи с ранее не попадавшим в данный организм «чужим» антигеном. Его появление вызывает образование специфичных клонов T-клеток, а оставшиеся наивными T-лимфоциты мигрируют в другие периферические структуры иммунной системы.

Сформировавшиеся субпопуляции Т-клеток по их свойствам делятся на киллеры, супрессоры, хелперы и клетки памяти.

Т-киллеры (цитотоксические T-лимфоциты или ЦТЛ) созревают при специфическом распознавании (в присутствии T-хелперов первого типа и макрофагов) их предшественниками инфицированных клеток. Затем в области контакта с мишенью проявляется антителонезависимая клеточно опосредованная цитотоксичность зрелых Т-киллеров. Для этого они выделяют цитотоксины (основными являются перфорины и гранзимы) и (или) оказывают прямое действие на Fas-рецепторы мишеней. Оба перечисленных механизма запускают апоптоз в клетках (характеристика апоптоза дана в разделе, посвященном естественным киллерам).

Рис. 4. Локализация процессов созревания Т-лимфоцитов в тимусе.

Один Т-киллер может уничтожить несколько клеток, затрачивая на обработку каждой из них около пяти минут («серийный убийца»).

Наряду с антителонезависимой клеточно опосредованной цитотоксичностью, Т-киллеры формируют иммунологическую память, а также синтезируют γ-интерферон и факторы некроза опухоли (стимулируют макрофаг и развитие иммунного воспаления).

T-киллеры и T-супрессоры нередко рассматривают как самостоятельные субпопуляции. Но, возможно, одна CD8⁺ субпопуляция Т-лимфоцитов (в зависимости от конкретных условий) может быть как ЦТЛ, так и супрессором. Даже зрелые Т-киллеры могут рассматриваться как супрессоры, если они вызывают апоптоз иммунокомпетентных клеток (этот механизм может своевременно прекратить ставшие избыточными иммунные реакции).

Предшественники T-хелперов (Т0-хелперы) при встрече с тимусзависимым антигеном на антигенпредставляющей клетке (в зависимости от содержания цитокинов в окружающей среде) превращаются в Т-хелперы клеточного (Т-хелперы первого типа) или гуморального (Т-хелперы второго типа) иммунитета.

Контакт Т0-хелпера со специфичной антигенной детерминантой на инфицированном бактериями макрофаге вызывает преимущественное образование T-хелперов первого типа. Этому способствует усиленная секреция цитокинов (ИЛ-12 и γ-интерферона) макрофагами, а также естественными киллерами и цитотоксическими лимфоцитами.

При обнаружении тимусзависимых антигенов на B-лимфоцитах, специфичные Т0-хелперы дифференцируются до Т-хелперов второго типа. Этому способствует секреция цитоканов (ИЛ-4 и 13) базофилами, тучными клетками, эозинофилами и γδТ-лимфоцитами.

Обе зрелые субпопуляции Т-хелперов секретируют цитокины влияющие на гемопоэз (например, ИЛ-3 и ГМ-КСМ). Дополнительно к перечисленному, Т-хелперы первого типа выделяют в окружающую их среду цитокины (например, γ-интерферон, факторы некроза опухоли, ИЛ-2 и 12) ускоряющие пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов и стимулирующие макрофаги, а Т-хелперы второго типа секретируют цитокины (например, ИЛ-4, -5, -6, -9, -10 -13) стимулирующие пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов до плазмоцитов, а также синтез более эффективных антител. Дополнительно к перечисленному, цитокины Т-хелперов гуморального иммунитета вызывают хемотаксис гранулоцитов в очаг воспаления и активируют тучные клетки.

У новорожденных преобладают Т-хелперы второго типа, а развитию Т-хелперов второго типа способствует заселение пищеварительного тракта нормальной микрофлорой.

В то же время, Т-хелперы гуморального или клеточного иммунитета оказывают супрессорное влияние друг на друга, а одновременная активация T-хелперов двух типов - тормозит все варианты иммунного ответа.

В связи с этим среди иммуноцитов специальных популяций супрессоров может и не быть, но в определенных условиях проявляются супрессорные эффекты цитотоксических лимфоцитов и двух типов Т-хелперов.

Менее 1% от общего пула Т-лимфоцитов составляет особая γδТ-популяция. Она происходят из мигрировавших в покровы тела (на ранних этапах эмбриогенеза) стволовых клеток и созревает вне тимуса. Практически все γδТ-лимфоциты локализуются в эпидермисе и слизистой пищеварительного тракта. Они активируются поврежденными клетками эпителия покровов тела и наиболее распространенными микробными антигенами. Перечисленные свойства позволяют γδТ-лимфоцитам быстро включаться в борьбу с патогенами на ранних этапах противоинфекционной защиты. Для этого γδТ-лимфоциты секретируют цитокины, активирующие местный иммунитет и развитие воспаления, а также контролирующие численность собственной популяции.

У взрослых млекопитающих основные этапы дифференцировки B-лимфоцитовпроисходят в красном костном мозге (рис. 5). Непосредственное их развитие начинается образованием ранней про-B-клетки.

Затем, в присутствии цитокинов (в первую очередь ИЛ-7) последовательно образуются поздняя про-B-клетка, пре-B-клетка и незрелый B-лимфоцит, на поверхности которого появляется рецептор, содержащий первый иммуноглобулин класса M.

Рис. 5. Последовательность образования В-лимфоцитов в красном костном мозге.

После этого лимфоциты подвергаются селекции, в ходе которой разрушаются клетки, реагирующие на собственными нормальные антигены.

Остальные еще наивные (то есть еще не знакомые с чужим антигеном)В-лимфоцитыпоступают в кровь, а затем заселяют тимуснезависимые зоны периферических лимфоидных органов. Здесь клетки ожидают встречи с новым антигеном. Если этого не происходит, они через определенное время рециркулируют и оседают в других лимфоидных образованиях.

Встретившийся с антигеном B-лимфоцит (под влиянием вырабатываемых моноцитами, макрофагами и T-хелперами гуморального иммунитета цитокинов) активируется и созревает (на нем появляется IgD и могут присутствовать другие специфичные к тому же антигену классы иммуноглобулинов). Затем он дифференцируется (рис. 6) до плазмоцитов (служат основным источником антител) и долгоживущих B-лимфоцитов, которые до повторного контакта с тем же антигеном выполняют функцию клеток памяти, а при очередной специфической стимуляции (уже знакомым антигеном) обеспечивают более быстрый и эффективный иммунный ответ.

Зрелый В-лимфоцит способен реагировать на антигены, иммуноглобулины, компоненты комплемента, цитокины, T-лимфоциты и макрофаги.

Некоторые антигены (например, эндотоксины, полисахарид стрептококков, белки жгутиков бактерий) являются тимуснезависимыми. Их высокие концентрации вызывают пролиферацию и дифференцировку даже неспецифичных B-клеток, а в малых концентрациях стимулируют лишь специфичные клоны. Такие реакции быстро развиваются, не требуют присутствия Т-хелперов второго типа, не обеспечивают формирования иммунной памяти и ограничены продукцией лишь низкоафинных IgM.

Подобные реакции в отсутствии Т-клеток вызывают и тимусзависимые антигены. Однако в лимфоидной ткани при образовании комплекса В-лимфоцитов с тимусзависимым антигеном и Т-хелперами гуморального иммунитета, часть клона В-лимфоцитов перемещается в зародышевый центр (под действием выделяемого Т-клетками ИЛ-4). Здесь под действием ИЛ-5 и ИЛ-6 (также выделяются Т-хелперами второго типа) В-клетки пролиферируют и дифференцируются до плазмоцитов, которые затем переключаются на синтез более эффективных классов антител.

Рис. 6. Этапы дифференцировки В-лимфоцитов после первой встречи с тимусзависимым антигеном.

Иммунный ответ на впервые обнаруженный тимусзависимый антиген формирует клоны, вырабатывающие разные по афинности антитела. Поэтому, образующиеся в зародышевых центрах В-бласты, при участии дендритных клеток подвергаются селекции по афинности (рис. 7). В ходе ее уничтожаются продуценты низкоафинных иммуноглобулинов, а клоны, секретирующие высокоафинные IgG, сохраняются, пролиферируют и дифференцируются. Часть таких клеток (при участии Т-хелперов) становится клетками памяти, которые быстро возобновляют секрецию тех же антител при новом контакте с антигеном.

А	Б
Рис.7. Схема селекции клеток по афинности вырабатываемых ими антител: А - с низкой афинностью и Б - с высокой афинностью. Условные обозначения: + - положительная селекция, - - отрицательная селекция.

При первом контакте с тимусзависимым антигеном наблюдается первичный иммунный ответ.

Его можно разделить на 4 стадии (рис. 8). На первой стадии (занимает 3-4 сут после первого контакта с антигеном), антитела к соответствующему антигену отсутствуют. На второй стадии первичного иммунного ответа появляются IgM, а спустя 7-14 суток (продолжительность образования необходимых для этого плазмоцитов) после контакта с антигеном - IgG. На третьей стадии уровень антител остается относительно постоянным, а на четвертой стадии (может растягиваться на месяцы) наблюдается постепенное снижение уровня антител.

Рис. 8. Кинетика изменения концентрации IgM и IgG в плазме крови при первичном и вторичном иммунных ответах на один и тот же тимусзависимый антиген

При следующей встрече или продолжительном контакте с тем же антигеном (вторичный иммунный ответ) выработка IgM близка к ответу при первичном иммунном ответе. В то же время, концентрация IgG нарастает быстрее, достигает бόльших величин и медленнее снижается. Это связано с наличием иммунологической памяти, которую обеспечивают юные плазмоциты, не закончившие ранее полный цикл трансформации.

Формирование иммунологической памяти обеспечивает устойчивость к повторному заражению инфекционными болезнями. После первичной иммунизации через 10-20 дней количество клеток памяти достигает максимума и держится на постоянном уровне от нескольких месяцев до нескольких лет. У клеток иммунологической памяти специфичный антиген вызывает пролиферацию и дифференцировку, которая заканчивается образованием плазмоцитов за 2-3 дня.

Таким образом, важным результатом иммунного ответа является формирование клеток памяти. Под ними подразумевают те долгоживущие предшественники наиболее мощных эффекторных Т- и В-лимфоцитов, которые сформировались в ходе развития предыдущей иммунной реакции на тот же тимусзависимый антиген. При вторичном иммунном ответе, часть ранее возникших клеток служит источником новых эффекторных клеток, а часть сохраняется для обеспечения последующих ответов.

Нулевые лимфоциты несколько крупнее B- и T-лимфоцитов, имеют бобовидное ядро, в их цитоплазме много азурофильных гранул. Поэтому их часто называют большими гранулярными лимфоцитами. По своим функциям нулевые клетки отличаются от B- и T-лимфоцитов тем, что не распознают антиген и не образуют клетки памяти. Однако после миграции в периферические лимфоидные структуры нулевые лимфоциты могут созревать до Т- и В-клеток.

Сами 0-лимфоциты благодаря наличию на их поверхности рецепторов к наиболее общим фрагментам иммуноглобулина, могут оказывать цитотоксическое действие на клетки, поверхность которых покрыта антителами.

Следовательно, нулевые лимфоциты (их наиболее изученным представителем являются NK-клетки) преимущественно участвуют в неспецифических, а Т- и В-клетки – антигенспецифических механизмах защиты.