27 Генетика человека, ее значение для медицины. Методы генетики человека.

11.1. Методы генетики человека

Обычные генетические методы — изучение потомства от строго контролируемых, направленных скрещиваний, получение мутаций при помощи воздействия мутагенными факторами — в генетике человека неприменимы. Кроме того, определенные трудности при изучении наследственности и изменчивости человека существуют в связи с малочисленным потомством в семьях, сменой поколений через 25 — 30 лет, большим числом (23 у женщин и 24 у мужчин)

групп сцепления генов. Однако в генетике человека разработаны и успешно используются своеобразные приемы исследования, которые в совокупности дают удовлетворительный результат.

11.1.1. Генеалогический метод

Генеалогический метод заключается в анализе родословных и позволяет определить тип наследования (доминантный, рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом) признака, а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предуп­реждения наследственных заболеваний.

Рис. 11.1. Условные обозначения родословной

При аутосомном наследовании признак характеризуется равной вероятностью проявления у лиц обоих полов. Различают аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное наследование.

При аутосомно-доминантном наследовании доминантный ал­лель реализуется в признак как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью прояв­ляется во всех последующих поколениях (рис.11.2). Однако для доминантных мутаций характерна низкая пенетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования.

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный ал­лель реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Рецессивные заболевания у детей встречаются чаще при браках между фенотипически нормальными гетерозиготными родителями. У гетерозиготных родителей (Аа х Аа) вероятность рождения больных детей (аа) составит 25%, такой же процент (25%) будут здоровы (АА), остальные 50% (Аа) будут также здоровы, но окажутся гетерозиготными носителями рецессивного аллеля.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, может быть доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). Рассмотрим Х-сцепленное рецессивное наследование на примере такого заболеваний человека, как гемофилия (нарушение свертывания крови). Известный всему миру пример: носитель гемофилии королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну Леопольду и двум дочерям. Эта болезнь проникла в ряд королевских домов Европы и попала в Россию (рис. 11.5).

11.1.2. Популяционный метод

Методы генетики популяций широко применяют в исследо­ваниях человека. Внутрисемейный анализ заболеваемости неот­делим от изучения наследственной патологии как в отдельных странах, так и в относительно изолированных группах населения. Изучение частоты генов и генотипов в популяциях составляет предмет популяционно-генетического исследования. Это дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизма чело­веческих популяций, выявляет различия частот аллелей между разными популяциями.

Считают, что закон Харди — Вайнберга свидетельствует о том, что наследование как таковое не меняет частоты аллелей в популяции. Этот закон вполне пригоден для анализа крупных популяций, где идет свободное скрещивание. Сумма частот аллелей одного гена, согласно формуле Харди — Вайнберга р + q = 1, в генофонде популяции является величиной постоянной. Сумма частот генотипов аллелей данного гена р2 + 2pq + q2= 1 также величина постоянная. При полном доминировании, установив в данной популяции число рецессивных гомозигот (q — число гомозиготных особей по рецессивному гену с генотипом аа), достаточно извлечь квадратный корень из полученной величины, и мы найдем частоту рецессивного аллеля а. Частота доминантного аллеля А составит р = 1 — q. Вычислив таким образом частоты аллелей а и А, можно определить частоты соответствующих генотипов в популяции (р = = АА; 2р# = Аа). Например, по данным ряда ученых, частота альбинизма (наследуется как аутосомный рецессивный признак) составляет 1:20 0*00 (д ). Следовательно, частота аллеля а в генофонде будет q = V1/20 ООО = /141 и тогда частота аллеля А будет р = 1 — р = 1 — Vi4i = 140/i4l. В этом случае частота гетерозиготных носителей гена альбинизма (2 pq) составит 2(140/141) • (V141) = V70, или 1,4%.

Статистический анализ распространения отдельных наследст­венных признаков (генов) в популяциях людей в разных странах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Однажды возникнув, мутации могут передаваться потомству на протяжении многих поколений. Это приводит к полиморфизму (генетической неоднородности) человеческих популяций. Среди населения Земли практически невозможно (за исключением однояйцевых близнецов) найти генетически одинаковых людей. В гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей (генетический груз), обус­ловливающих развитие различных наследственных заболеваний. Частота их возникновения зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков.

t

11.1.3. Близнецовый метод

Этот метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцевыми (образуются на ранних стадиях дробления зиготы, когда из двух или реже из большего числа бластомеров развиваются полноценные организмы). Одно­яйцевые близнецы генетически идентичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются разнояйцевые близнецы. Разнояйцевые близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (*/з однояйцевых, /з разнояйце­вых); подавляющее большинство близнецов является двойнями.

Так как наследственный материал однояйцевых близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар одно- и разнояйцевых близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека.

11.1.4. Цитогенетический метод

Цитогенетический метод используют для изучения нормаль­ного кариотипа человека, а также при диагностике наследственных заболеваний, связанных с геномными и хромосомными мутациями. 140

Кроме того, этот метод применяют при исследовании мутагенного действия различных химических веществ, пестицидов, инсек­тицидов, лекарственных препаратов и др.

В период деления клеток на стадии метафазы хромосомы имеют более четкую структуру и доступны для изучения. Диплоидный набор человека (см.рис.9.2) состоит из 46 хромосом: 22 пар аутосом и одной пары половых хромосом (XX — у женщин, XY — у мужчин). Обычно исследуют лейкоциты периферической крови человека, которые помещают в специальную питательную среду, где они делятся. Затем готовят препараты и анализируют число и строение хромосом. Разработка специальных методов окраски значительно упростила распознавание всех хромосом человека, а в совокупности с генеалогическим методом и методами клеточной и генной инженерии дала возможность соотносить гены с конкретными участками хромосом. Комплексное применение этих методов лежит в основе составления карт хромосом человека.

Цитологический контроль необходим для диагностики хромо­сомных болезней, связанных с анеуплоидией и хромосомными мутациями. Наиболее часто встречаются болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Клайнфелтера (47 XXY), синдром Шершевского — Тернера (45 ХО) и др. Потеря участка одной из гомологичных хромосом 21-й пары приводит к заболеванию крови — хроническому миелолейкозу.

При цитологических исследованиях интерфазных ядер со­матических клеток можно обнаружить так называемое тельце Барра, или половой хроматин (рис.11.6). Оказалось, что половой хроматин в норме есть у женщин и отсутствует у мужчин. Он представляет собой результат гетерохроматизации одной из двух Х-хромосом у женщин (см.разд.9.6). Зная эту особенность, можно идентифицировать половую принадлежность

и выявлять аномальное количество Х-хромосом.

11.1.5. Биохимический метод

Наследственные заболевания, которые обусловлены генными мутациями, изменяющими структуру или скорость синтеза белков, обычно сопровождаются нарушением углеводного, белкового, липидного и других типов обмена веществ. Наследственные дефекты обмена можно диагностировать посредством определения структуры измененного белка или его количества, выявления дефектных ферментов или обнаружения промежуточных продуктов обмена веществ во внеклеточных жидкостях организма (крови, моче, поте и т.д.). Например, анализ аминокислотных последо­вательностей мутационно измененных белковых цепей гемоглобина позволил выявить несколько наследственных дефектов, лежащих в основе ряда заболеваний, — гемоглобинозов. Так, при сер­повидно-клеточной анемии у человека аномальный гемоглобин вследствие мутации отличается от нормального заменой только одной аминокислоты (глутаминовой кислоты на валин).

В практике здравоохранения кроме выявления гомозиготных носителей мутантных генов существуют методы выявления гетерозиготных носителей некоторых рецессивных генов,что осо­бенно важно при медико-генетическом консультировании. Так, у фенотипически нормальных гетерозигот по фенилкетонурии (рецессивный мутантный ген; у гомозигот нарушается обмен аминокислоты фенилаланина, что приводит к умственной отста­лости) после приема фенилаланина обнаруживается повышенное его содержание в крови. При гемофилии гетерозиготное носитель- ство мутантного гена может быть установлено с помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации.

11.2. Медико-генетическое консультирование

Главные задачи медико-генетического консультирования за­ключаются в прогнозировании вероятности появления детей с той или иной наследственной аномалией. Детальное знакомство с родословными людей, применение разнообразных методов иссле­дования позволяют врачу-генетику оценить степень риска рож­дения больного потомства. Рекомендации, даваемые в медико-ге­нетических консультациях о разумности заключения данного брака, рождения детей, прерывания беременности, направлены на то, чтобы консультируемые лица могли их учитывать и добро­вольно принимать соответствующее решение.

Врачи не рекомендуют браки между близкими родственниками и между носителями наследственных болезней. В медико-ге­нетические консультации супруги обычно обращаются уже после рождения у них детей с теми ли иными аномалиями и стремятся 142 выяснить возможность появления наследственных дефектов у последующих детей. В некоторых случаях имеется возможность прогноза вероятности рождения второго здорового ребенка.

В ряде случаев медико-генетическое консультирование может выявить наличие таких наследственных болезней, развитие которых в значительной мере зависит от неблагоприятных воздействий среды. Тогда своевременное проведение профилактических мероприятий может предотвратить их фенотипическое развитие. Так, при генетической предрасположен­ности к ожирению рациональное питание, режим труда и отдыха предотвращают или значительно снижают возникновение такой патологии.

В распоряжении врачей имеется весь арсенал рассмотренных выше методов генетики человека и ряд других методов, что позволяет не только лучше понять природу наследственных заболеваний, характер их наследования, но и прогнозировать степень риска рождения больных потомков, а также быстро диагностировать и лечить больных. Раннее выявление фенилке- тонурии и назначение диеты с ограниченным количеством фенилаланина предотвращает возникновение повреждений в цен­тральной нервной системе и появление наиболее тяжелых симптомов этого заболевания.

Генеалогический метод состоит в изучении родословных на основе менделевских законов наследования и пoмoгaeт установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный). Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Например, при изучении родословной королевской династии Габсбургов в нескольких поколениях прослеживаются выпяченная нижняя губа и нос с горбинкой. Этим методом выявлены вредные последствия близкородственных браков, которые особенно проявляются при гомозиготности по одному и тому же неблагоприятному рецессивному аллелю. В родственных браках вероятность рождения детей с наследственными болезнями и ранняя детская смертность в десятки и даже сотни раз выше средней.

Составила А.А. Медведева

Близнецовый метод состоит в изучении различий между однояйцевыми близнецами. Этот мeтoд предоставлен самой природой. Он помогает выявить влияние условий среды на фенотип при одинаковых генотипах. Выросшие в одинаковых условиях однояйцевые близнецы имеют поразительное сходство не только в морфологических признаках, но и в психических и интеллектуальных особенностях. С помощью близнецового метода выявлена роль наследственности в ряде заболеваний.

Популяционный метод. Популяционная генетика изучает генетические различия между отдельными группами людей (популяциями), исследует закономерности географического распространения генов.

Цитогенетический метод основан на изучении изменчивости и наследственности на уровне клетки и субклеточных структур. Установлена связь ряда тяжелых заболеваний с нарушениями в хромосомах. Хpoмocoмные нарушения встречаются у 7 из каждой тысячи новорожденных, и они же приводят к гибели эмбриона (выкидыш) в первой трети беременности в половине всех случаев. Если ребенок с хромосомными нарушениями рождается живым, то обычно страдает тяжелыми недугами, отстает в умственном и физическом развитии.

Биохимический метод позволяет выявить многие наследственные болезни человека, связанные с нарушением обмена веществ. Известны аномалии углеводного, аминокислотного, липидного и других типов обмена веществ. Так, например, сахарный диабет обусловлен нарушением нормальной деятельности поджелудочной железы – она не выделяет в кровь необходимое количество гормона инсулина, в результате чего повышается содержание сахара в крови. Это нарушение вызывается не одной грубой ошибкой в генетической информации, а целым набором небольших ошибок, которые все вместе приводят или предрасполагают к заболеванию.

Вывод

Законы Менделя применимы к человеку. Однако при изучении генетики человека возникают определенные трудности, вызванные:

– невозможностью применения основного генетического метода контрольных скрещиваний; – редкой сменой поколений; – малочисленным потомством; – большим числом хромосом; – поздним половым созреванием.

С другой стороны, строение и физиология человека изучены гораздо полнее, чем у растений и животных; изучены многие наследственные болезни.

28. Изменчивость. Виды изменчивости. Модификационная изменчивость.

Виды изменчивости.

Всеобщее свойство живых организмов приобретать отличия от особей как других видов, так и своего вида называют изменчивостью. Конечно, однояйцевые близнецы очень похожи, но всегда есть хотя бы одна родинка, которая их отличает. А если, к примеру, один из близнецов увлекается культуризмом, а другой — шахматами, то различия в их фенотипе будут выражены очень заметно.

Различают два вида изменчивости: модификационную (фенотипическую) и наследственную (генотипическую).

Модификационная изменчивость.

Все признаки живого организма определяются комбинацией генов, составляющих генотип этого организма.

Однако гены постоянно испытывают воздействия со стороны внешней среды, и степень проявления действия генов может быть различной.

Если путем вегетативного размножения получить несколько кустов, например, крыжовника из одного, «родительского» куста, то генотипы новых кустов будут абсолютно одинаковы.

Однако фенотипы их обязательно будут отличаться. Эти различия в числе и размере листьев, длине стеблей и т, п, будут вызваны различной степенью воздействия факторов внешней среды: влажности, освещенности, качества почвы.

Такие изменения признаков организма, которые не затрагивают его гены и не могут передаваться следующим поколениям, называются модификационными, а этот вид изменчивости — модификационной. Чаще всего модификациям подвержены количественные признаки — рост, вес, плодовитость и т.п.

Классическим примером модификационной изменчивости может служить изменчивость формы листьев у растения стрелолиста, укореняющегося под водой. У одной особи стрелолиста бывают три вида листьев ( рис. 65), в зависимости от того, где лист развивается: под водой, на поверхности или на воздухе. Эти различия в форме листьев определяются степенью их освещенности, а набор генов в клетках каждого листа одинаков. Для различных признаков и свойств организма характерна большая или меньшая зависимость от условий окружающей среды. Например, у человека цвет радужки и группа крови определяется только соответствующими генами, и условия жизни на эти признаки влиять не могут. А вот рост, вес, физическая выносливость сильно зависят от внешних условий, например от качества питания, физической нагрузки и др. Пределы модификационной изменчивости какого-либо признака называют нормой реакции. Норма реакции обусловлена генетически и наследуется.

Изменчивость признака иногда бывает очень большой, но она не может выходить за пределы нормы реакции. У одних признаков норма реакции очень широка (например, настриг шерсти с овец, молочность коров), а другие признаки характеризуются узкой нормой реакции (окрас шерсти у кроликов).

Из сказанного выше следует очень важный вывод. Наследуется не сам признак, а способность проявлять этот признак в определенных условиях, иными словами, наследуется норма реакции организма на внешние условия.

Итак, можно перечислить следующие основные характеристики модификационной изменчивости:

— модификационные изменения не передаются потомкам; — модификационные изменения возникают у многих особей вида и зависят от воздействия окружающей среды; — модификационные изменения возможны только в пределах нормы реакции, т. е. в конечном счете они определяются генотипом.

Наследственная изменчивость.

Наследственная изменчивость обусловлена изменениями в генетическом материале и является основой разнообразия живых организмов, а также главной причиной эволюционного процесса, так как она поставляет материал для естественного отбора.

Наследственная изменчивость проявляется в двух формах — ком- бинативной и мутационной.

В основе комбинативной изменчивости лежит половой процесс, в результате которого возникает огромный набор разнообразных генотипов.

В клетках каждого человека содержится 23 материнских и 23 отцовских хромосомы. При образовании гамет в каждую из них попадут лишь 23 хромосомы, и сколько из них будет от отца и сколько от матери _ дело случая, В этом и кроется первый источник комбинативной изменчивости.

Вторая ее причина — кроссинговер.

Мало того что каждая наша клетка несет хромосомы дедушек и бабушек, определенная часть этих хромосом получила в результате кроссинговера часть своих генов от гомологичных хромосом, принадлежавших ранее другой линии предков. Такие хромосомы называют рекомбинантньши. Участвуя в формировании организма нового поколения, они приводят к неожиданным комбинациям признаков, которых не было ни у отцовского, ни у материнского организма.

Наконец, третья причина комбинативной изменчивости — случайный характер встреч тех или иных гамет в процессе оплодотворения.

Все три процесса, лежащие в основе комбинативной изменчивости, действуют независимо друг от друга, создавая огромное разнообразие всевозможнейших генотипов.

Возникновение изменений в наследственном материале, т. е, в молекулах ДНК, называют мутационной изменчивостью. Причем изменения могут происходить как в отдельных молекулах (хромосомах), так и в числе этих молекул. Мутации происходят под влиянием разнообразных факторов внешней и внутренней среды.

Впервые термин «мутация» был предложен в 1901 г. голландским ученым Г. де Фризом, описавшим самопроизвольные мутации у растений. Мутации появляются редко, но приводят к внезапным скачкообразным изменениям признаков, передающихся из поколения в поколение.