Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

ныея влагалища,я суставныея сумки).я Впервыея гидрокортизоня введеня вя коленныйя суставя больногоя РАя известнымя "американскимя ревматологомя Холландеромяещеяв1951яг.,ячтояпривелоянеятолькоякяуменьшениюявоспаления,я ноя ия улучшениюя общегоя состоянияя больного.я Ужея черезя 10я летя Холландер,я проанализировавя результатыя болеея чемя 100я тыс.я внутрисуставныхя (ия околосуставных)я введенийя ГКС,я проведенныхя болеея чемя уя 4000я больных,я подтвердиля противовоспалительныйя эффектя этогоя видая лечения,яотметилябезопасностьяповторныхяинъекций.яВянастоящееявремяя локальнаяятерапияяГКСяприяразнообразныхявоспалительныхяпораженияхя опорно-двигательногояаппаратаянеявызываетясомнений,янояееяуспехязави- ситяотярядаяфакторовя(правильнаяяоценкаяпоказанийяияпротивопоказаний,я выборя препарата,я егоя дозировка,я техникая проведенияя манипуляции,я соблюдениея правиля асептикия ия антисептики).я Следуетя подчеркнуть,я чтоя особенноя широкоея распространениея получилия мощныея длительноя действующиея (пролонгированные)яГКС,я кя наиболееяэффективнымяизяних,янесомненно,я относитсяя дипроспан.я Оня представляетя собойя смесья натрийфосфатнойя солия бетаметазона,я котораяя хорошоя растворяется,я ия поэтомуя быстроявсасывается,яобеспечиваяябыстрыйяэффектя(вятечениеянесколькихя часов),я ия бетаметазоная ацетатая (илия бетаметазоная пропионата),я которыйя слабоя растворяетсяя ия медленноя всасывается.я Комбинацияя этихя веществя обеспечиваетя быстроея действиея препарата,я продолжающеесяя длительноея времяя(доя30—35ядней).

ВажнымяэтапомянаяпутияповышенияяэффективностиятерапиияГКСя явилосьявнедрениеявяклиническуюяпрактикуяметодая«пульс-терапия»,яподя которымя подразумеваютя быстроея (вя течениея 30—60я мин)я внутривенноея введениеябольшихядозяГКСя(1000ямгяметилпреднизолона)я1яразявяденьяная протяжениия 3я сут.я Наиболеея частоя прия проведениия пульс-терапиия используютяметилпреднизолон,яаявяпоследнееявремяя— дексаметазоня(дексавен).я

Необходимоя подчеркнуть,я чтоя уя больныхя ся наиболеея тяжелымия формамия ревматическихя болезней,я такимия какя волчаночныйя нефрит,я ЦНС-люпус,я ревматоидныйя васкулит,я системныея некротизирующиея васкулиты,я пульс-терапияя ГКСя обычноя сочетаетсяя ся активнойя цитотоксическойя терапией,я вя первуюя очередья циклофосфамидом,я чтоя позволяетяулучшитьяпрогнозязаболевания.

Вя процессея системногоя примененияя ГКСя оченья скороя сталоя очевидным,ячтоялечениеяэтимияпрепаратамияассоциируетсяясяширокимяспектромя тяжелыхя побочныхя явлений,я чтоя существенноя ограничиваетя ихя использованиеявяклиническойяпрактикея(табл.я20.2).яСредиянихяособоеяме- стоязанимаетяГКС-индуцированныйяостеопороз,якоторыйярассматриваетсяя какяоднояизянаиболееяхарактерныхяияпотенциальноятяжелыхяпоследствийя терапиияэтимияпрепаратами.

240

Показания к пульс-терапии при ревматических заболева-

ниях

Вяпоследниеягодыябылияпроведеныядополнительныеяклиническиея испытания,я позволившиея разработатья болеея строгиея показанияя кя применениюяГКСя вяревматологии,ясхемыялечения.яТемянеяменее,янесмотряяная продолжающиесяя ся возрастающейя интенсивностьюя исследованияя доя сихя поряостается немалоявопросов,якасающихсяяхарактераявзаимосвязиямеждуя вводимойя дозойя препаратая ия выраженностьюя противовоспалительногоя эффекта,ясоотношенияяэффективностияиятоксичности,яоптимальногоявременияназначенияяГКСясяучетомяциркадныхяколебанийясинтезаякортизола и,я наконец,я механизмов,я лежащихя вя основея резистентностия кя глюкокортикостероиднымя препаратамя илия предрасположенностия кя развитиюя побочныхя эффектов.я Большойя интереся представляютя недавноя полученныея данныеяоятом,ячтоявязависимостияотядозыяэффектыяГКСямогутяреализовы- ватьсяянаяразныхяуровняхя[16].яВянизкихяконцентрацияхя(>10–12 моль/л)я ГКСяреализуютясвоеядействиеязаясчетятакяназываемыхягеномныхяэффектов,я вя среднихя концентрацияхя (>10–9 моль/л)я — зая счетя какя геномных,я такяиярецепторопосредованных.яВявысокихяконцентрацияхя(>10–4 моль/л)я нарядуя ся перечисленнымия вышея эффектамия определеннуюя ролья играетя способностья ГКСя влиятья ная физико-химическиея свойствая биомембраня клеток-мишеней.я Этия данныея вя определеннойя степения позволяютя объяснитьяразличияявяпротивовоспалительной ияиммуномодулирующейяактив-

241

ностия ГКСя при назначениия ихя больнымя вя низкихя (<10я мг/сут),я средних/высокихя(~ 1ямг/кг/сут)ядозахяидияпульс-терапиия(1яг/сут).

Таблица 20.2. Побочные эффекты в зависимости от дозы

ГКС

Побочные эффекты

ДостиженияяиянерешенныеяпроблемыятерапиияГКСяособеннояяркоя видныя ная примерея РАя — широкоя распространенногоя системногоя аутоиммунногоя ревматическогоя заболевания,я рассматриваемогоя какя прототипя хроническихявоспалительныхязаболеванийячеловека,яфармакотерапияякоторогоя продолжаетя оставатьсяя однойя изя наиболеея сложныхя проблемя современнойямедициныя[13].

242

антагонистяИЛ-1,ярастворимыеярецепторыяФНО- ,яИЛ-4)ясяпреобладани- ем синтезая первыхя надя вторьмия [11].я Учитываяя характеря нарушениия вя системея иммунитетая прия РАя ия известныхя механизмовя противовоспалительнойя активностия ГКС,я можноя выделитья следующиея основныея точкия приложенияяэтихяпрепаратов,якоторыеяобъясняютяэффективностьялокальнойя ия системнойя ГКС-терапиия прия этомя заболевании:я подавлениея ТЫ- типая(провоспалительного)яиммунногояответая(ИЛ-2,яИФ- )яиястимуляцияя Тh2-типая (антивоспалительного)я иммунногоя ответая (ИЛ-4,я ИЛ-10)я (рис.я 20.1),яингибированиеяэкспрессииягенов,я кодирующихясинтезяпровоспалительныхя цитокиновя (ФНО- ,я ИЛ-1,я ИЛ-6,я ИЛ-8),я молекуля адгезии,я протеиназя(коллагеназа,ястромелизин)яиядругихяферментов,яподавлениеясинтезая простагландиновя (ингибированиея циклооксигеназы-2я ия липокортинзависимыея механизмы)я [16].я Очевидно,я чтоя ГКСя потенциальноя обладаютя способностьюя влиятья ная большинствоя патогенетическихя механизмов,я лежащихя вя основея ревматоидногоя воспаления.я Действительно,я вя сериия исследованийя былоя обнаружено,я чтоя назначениея ГКСя больнымя РАя ассоциируетсяясяподавлениемясинтезаяФНО- ияИЛ-1 синовиоцитами,яФНОиндуцированнойя гиперэкспрессиия межклеточнойя молекулыя адгезии-1 (ICAM-1) синовиальнымия фибробластами,я миграциия нейтрофиловя вя полостья суставов,я снижениемя экспрессиия -интегриная (CD11b),я ая такжея снижениемя прилипанияя лимфоцитовя больныхя РАя кя культивируемымя фибробластам,ячтоясвязываютясяподавлениемяэкспрессииясосудистойямо- лекулыяадгезии-1 (VCAM-1). Наяфонеяпульс-терапиияГКСяотмеченоясни- жениея уровняя растворимыхя ИЛ-2-рецепторовя (маркеря активациия Т- клеточногояиммунитета)яияпровоспалительныхяцитокиновя(ИЛ-6яияИЛ-8) вясывороткеякрови.яПримечательно,ячтоявяцеломяпульс-терапияяГКСяока- зываетятакоеяжеявоздействиеянаясистемуяиммунитетаяуябольныхяРА,якакоея имеетя местоя прия введениия больнымя моноклональныхя антителя кя ФНО-(табл.я 20.3).яЭто позволяетяпредположить,ячтояоднойя изяважныхя точекя приложенияя ГКСя прия РАя являетсяя преждея всегоя ингибированиея синтезая ФНО- ,я гиперпродукцияя которогоя рассматриваетсяя вя качествея одногоя изя ключевыхя элементовя иммунопатогенезая РА.я Наконец,я ГКСя вя физиологическихяконцентрацияхяингибируютяциклооксигеназу-2,якотораяя играетяосновнуюярольявясинтезеяпростагландинов,яобладающихявоспалительнойяактивностьюя[2].

Вя последниея годыя активноя изучаетсяя ещея одиня аспектя ГКСтерапиияРА,якоторыйяможетяобъяснитьявысокуюяэффективностьяэтихяпрепаратов.я Полагают,я чтоя одиня изя важныхя патогенетическихя механизмовя РАя(поякрайнейямереяуянекоторыхябольных)яможетябытьясвязанясядефектамия ная уровнея осия гипоталамус—гипофиз—надпочечник,я посколькуя эндогенноея увеличениея синтезая кортизолая имеетя большоея значениея дляя предотвращенияяизбыточнойяактивациияиммуннойясистемыяияхронизациия

244

воспаления.яИзвестныяданныеяоятом,ячтояуябольныхяРАяотмеченыяотсутствиея суточныхя колебанийя концентрациия кортизолая вя сывороткея крови,я неадекватныйя синтезя кортизолая вя ответя ная стрессорныея стимулыя ия низкийя базальныйя уровенья этогоя гормона,я нея соответствующийя выраженностия воспалительногоя процесса,я ослаблениея базальногоя ия кортикотропинстимулированногоясинтезаякортизолая[18].

Таблица 20.3. Сходство механизмов действия пульс-

терапии ГКС и моноклональных анти-ФНОпри РА [17]

Однакоя несмотряя ная то,я чтоя возможностья леченияя ГКСя больныхя РАятеоретическияхорошояобоснована,ярезультатыяклиническогояпримененияяэтихяпрепаратовявесьмаяпротиворечивы.яЕщеявяраннихяисследованияхя былояпоказано,ячтояпреднизолонявясуточнойядозея30—40ямг/сутяоблада- етя болеея выраженнойя противовоспалительнойя активностью,я чемя высокиея дозыя(болеея6яг/сут)яаспирина.яОднакояразвитиеябольшогоячислаяпобочныхяэффектовянаяфонеялеченияястольявысокимиядозамияГКСяприостановилоядальнейшееяизучениеяэффективностиявысокихядозяГКСяприяРА.

Вя началея 1980я г. E.Harris [13]я предложиля использоватья низкиея дозыяГКСяприяРАявякачествеятакяназываемойямост-терапии («bridge») доя тогоямомента,якогдаяначнутядействоватьябазисныеяпротиворевматическиея препараты.яВяцеломяестьяоснованияяполагать,ячтоянизкиеядозыяГКСя(7— 15ямг/сут)явярядеяслучаевяпозволяютяадекватнояконтролироватьяревмато-

245

идноея воспаление,я нея уступаяя вя этомя отношениия другимя методамя лечения,яияобладаютяприемлемымяпрофилемятоксичности.

Вя последниея годыя особыйя интереся вызываютя «базисные»я (илия «модифицирующиея болезнь»)я эффектыя ГКС.я Поя даннымя недавноя проведенногоядвойногояслепогояконтролируемогояисследования,ялечениеяпреднизолономя(7,5ямг/сут)явятечениея2ялетявясочетанииясябазисной терапиейя снижаетя скоростья рентгенологическогоя прогрессированияя уя больныхя ся раннимяактивнымяРАя[14].

Серияя специальныхя исследованийя посвященая оценкея возможно- стейяпульс-терапиияГКСяприяРА.яИмеютсяяданныеяоятом,ячтояпульс-тера- пияяГКСяпозволяетяподдерживатьяклиническоеяулучшениеявятечениеяопределенногоя периодая (поя крайнейя мерея 24янед),я дояначалая действияябазисныхя противоревматическихя препаратов,я снизитья частотуя раннихя побочныхяэффектов.

ВажныеярезультатыяполученыянедавнояприяизученииясвязиямеждуяклиническойяэффективностьюяГКСяиявременемяназначенияяпрепаратовя сяучетомяихяфармакокинетикияияциркадныхяколебанийяуровняя1якортизолаяияцитокинов.яПоявилисьяданныеяоятом,ячтояназначениеяпреднизолоная (5—7,5ямг)ябольнымяРАявяночноеявремяяпредпочтительнееясяточкйязре- нияя клиническойя эффективностия ия подавленияя секрециия про-

воспалительныхя цитокинов,я чемя вя утренниея часы.я Фактическия пред-

низолон в дозе 5ямг,яназначенныйявя 2ячяночи,япроявлялятакуюяжеяантивоспалительнуюя активность,я какя ия дозая преднизолоная 15—17,5я мг,я принятогоявяутреннееяилиядневноеявремяя[5].

Данные,я касающиесяя ролия ГКСя вя развитиия остеопорозая прия РА,я противоречивы.яНесмотряянаято,ячтояспособностьяГКСяиндуцироватьяразвитиея остеопорозая нея вызываетя сомнений,я уя больныхя РАя имеетя местоя многоя другихя факторов,я оказывающихя негативноея влияниея ная массуя костнойяткания(хроническоеявоспаление,янарушениеядвигательнойяактивностияиядр.).

Имеютсяясведенияяоятом,ячтояадекватнаяятерапияянизкимиядозамия ГКСя (5-7,5я мг/сут)я ассоциируетсяя ся менеея выраженнымя снижениемя плотностиякости,ячемялечениеявысокимия(> 10ямг/сут)яилияоченьянизкимия (<5я мг/сут)я дозамия ГКС.я Этоя позволяетя предположить,я чтоя низкиея дозыяГКСяуянекоторыхябольныхяРАямогутяобладатьяопределеннымяантиостеопоротическимядействиемявясвязиясяулучшениемяподвижностиясуставовяияуменьшениемявыраженностиявоспаленияя[15].

Вяпоследниеягодыяособоеявниманиеяисследователейяпривлеченоякя проблемея резистентностия кя ГКС,я наблюдаемойя уя больныхя ревматическимия (РА,я СКВ)я ия неревматическимия (болезнья Крона,я саркоидоз,я хроническаяя крапивница,я бронхиальнаяя астма)я заболеваниями,я злокаче-

246

ственнымияновообразованиямияияприяпересадкеяоргановяиятканей.яПолагают,ячтоячастотаярезистентностиякяГКСявяпопуляцииядовольноявысокаяия затрагиваетянеяменеея25%яздоровыхяиндивидуумов.яВяосновеярезистентностия кя ГКСя лежатя разнообразные,я покая ещея недостаточноя изученныея механизмы,я регистрирующиесяя ная клеточномя (снижениея чувствительно- стиялимфоцитовякяГКС-индуцированномуяапоптозу),ямолекулярномя(уве- личениеяэкспрессиияиРНКяИЛ-2,яИЛ-4яияИЛ-13явялимфоцитах)яиярецеп- торномя (увеличениея экспрессиия глюкокортикостероидныхя рецепторовя а,я снижениеясвязывающейяаффинностияГКС-рецепторов)яуровнях.

Такимяобразом,яГКСяостаютсяяоднимияизянаиболееяэффективныхя препаратовя дляя леченияя ревматическихя заболеваний,я позволяютя существеннояулучшитьяпрогноз ияповыситьякачествояжизниябольнымятакимия тяжелымия ревматическимия заболеваниями,я какя СКВ,я полимиозит/дерматомиозит,я некоторыея формыя системныхя васкулитовя (включаяя ревматоидныйяваскулит).яПрияРАяприменениеянизкихядозяГКСяпозволяетя получитьянеятолькоясимптоматическийяэффект,янояиявякомбинациияся«базисными»япротиворевматическимияпрепаратами,явероятно,ясоздаетяреальныеяпредпосылкиядляямодификацииятеченияяболезни,ясниженияяскоростия прогрессированияядеструктивногояпроцессаявясуставах.яОднакоянаиболеея оптимальныеясхемыяназначенияяГКС,япоказанияяияпротивопоказанияядляя ихяприменения,яместояпульс-терапииявякомплексномялечениияРАяиядру- гихяревматическихязаболеванийятребуютядальнейшегояизучения.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Насонов Е.Л. Противовоспалительнаяя терапияя ревматическихя болезней.я— Москва:яМ-Сити,я1996.я— 345яс.

2.Насонов Е.Л., Цветкова E.G., Toe H.B. Селективныеяингибиторыя циклооксигеназыя 2:я перспективыя примененияя дляя леченияя заболеванийячеловекая//яТер.яарх.я— 1998. — №я5.я— С.я8—14.

3.Тареев Е.М., Насонова В.А. Местоя стероидныхя гормоновя вя комплексномя лечениия такя называемыхя большихя коллагенозовя //я Сов.я мед.я— 1960. — №12.—С.я3.

4.Тареев Е.М., Виноградова О.М., Насонова В.А., Гусева Н.Г.

Коллагенозыя (системнаяя краснаяя волчанка,я системнаяя склеродермия,я дерматомиозит,яузелковыйяпериартериит).я— М.:яМедицина,я1965.

5.Arvidson N.G., Gudbjornsson В., Larson A., Hllgren R. The time of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis // Ann.

247

I^ heum. Dis.—1997.—Vol.56.—P.27—31. 6. Barnes P.J., Adcock I. Antiinflammatory actions of steroids: molecular mechanisms // TIPS. — 1993.

—Vol. 14. — P. 436—441.

7.Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates // Ann. Intern. Med.-1993.-Vol. 119.—P. 1198—1208.

8.Boumpas D. T. A novel action of glucocorticoids // Brit. J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 35. — P. 709—710.

9.Buckingham J.C. Stress and the neuroendocrine-immune axis: the pivotal role of glucocorticoids and lipocortin 1 // Brit. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 118.—P. 1—19.

10.Buttgereit F., Wehling M., Burmester G.R. New hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steroid treatment of rheumatic diseases revisited // Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 761—767.

11.Feldman M., Brennan P.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 397—440.

12.Hench P.Sг KendallE.C., Slocumb C.Hг Polley H.F. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-ll-dehydrocortisone: compound E) and the pituitary adrenocorticotrophic hormone on rheumatoid arthritis:

preliminary report // Proc. Staff Meet Mayo Clin. — 1949. — Vol.

24.— P. 181—197.

13.Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy // New Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 322. — P. 1277— 1289.

14.Kirwan J.R. and the ARC council low-dose glucocorticoid study group. The effects of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 142—146.

15.Kirwan J.R., Russell A.S. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis — a debate// Scand. J. Rheumatol. — 1998. — Vol.

27.— P. 247— 251.

16.Norbito G., Belvilacqua M., Vago Т., Clerici M. Glucocorticoids and Th-1, Th-2 type cytokines in rheumatoid arthritis, asthma, atopic dermatitis and AIDS // Clin. exp. Rheumatol. — 1997. — Vol. 15. — P. 315—323.

248

17.Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in the mechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. — 1998. — Vol.41.—P. 564—565.

18.Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interaction and autoimmunitv // Ann. Rev. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 307—338.

249