Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 51

ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома

судистой стенки, а изменения со стороны эпидермиса носили ный характер. Редко встречались периваскулярные лимфо плазмоцитар ные инфильтраты; деструкция или воспалительная инфильтрация дистой стенки отсутствовала. Практически не выявлялись участки дов, где бы изменения в сосудистой стенке предшествовали нию эндотелиальных клеток или тромбозу, что подчеркивает

ность воспалительных явлений. В более поздние сроки наблюдался тромбоз артерий и вен кожи и подкожной жировой клетчатки, а незначительные воспалительные изменения без признаков деструкции или инфильтрации стенок сосудов. При этом преобладали реактивная пролиферация сосудов и реканализация тромбов, с диффузными жениями гемосидерина и эозинофильными глобулами в пролиферирую щих эндотелиальных клетках. В более крупных артериальных и сосудах обнаруживали тромбы различной степени давности при чительной инфильтрации сосудистой стенки.

Большинство работ, посвященных исследованию морфологических особенностей васкулопатии при АФС, основывается на результатах псии кожно мышечного лоскута. Поэтому большое значение приобретает сопоставление изменений в кожных сосудах с изменениями в сосудах тренних органов. В настоящее время убедительно показано, что по морфологии изменения в сосудах внутренних органов и ЦНС практичес ки идентичны таковым, наблюдаемым в сосудах кожи. Так, S.B. Ingram соавт.6 отметили, что тромботическая васкулопатия мелких сосудов сочетается с такими же изменениями в сосудах ЦНС, сетчатки,

легких. По данным K.J. Smith и соавт.5, тромбоз сосудов кожи у больных язвами, тромбофлебитами, сетчатым ливедо сочетался с преходящими рушениями мозгового кровообращения, тромбозами артерий глубоких вен нижних конечностей и периферической гангреной S.G. Greisman и соавт.7 приводят результаты аутопсии 37 летней

ны, умершей от острой сердечной недостаточности в результате фического АФС. У этой больной практически отсутствовали атеросклеро тические изменения или некроз коронарных сосудов, однако в них ружены мягкие фибриновые тромбы с небольшими нейтрофильными

фильтратами в сосудистой стенке. Мягкие фибриновые тромбы

51

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 52

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

в сосудах головного мозга и печени. В почках отмечен диффуз гломерулонефрит с фибриновыми тромбами в аф артериолах. H. Locht и соавт.8 описали пациентку 65 лет с пер

АФС, у которой характерные изменения в коже (фибриноидный артерий и вен) сочетались с инсультами и периферической ганг конечности. Ряд авторов указывает на преобладание у больных с легочной гипертензией тромботических изменений в крупных сосу (легочный ствол, легочные артерии) над воспалительными9, 10. наблюдается гиперплазия интимы с обструкцией просвета со признаки плексиформного повреждения, утолщение створок кла аппарата. P.L. Meroni и соавт.11 приводят данные гистологическо у больной СКВ с клиническими проявлениями АФС аборта в анамнезе, петехии на коже, гемипарез, ЛПРВ, по

ЦНС, почек — мембранозно пролиферативный гломерулонеф

— недостаточность митрального клапана). При этом наи изменения в виде тромбоза и окклюзии были выявлены в мелких кожи и ЦНС. В почках наблюдалось утолщение интимы и гипер средней мышечной оболочки.

настоящее время в литературе обсуждается вопрос о взаимосвязи

иневоспалительных изменений в сосудах больных с

вкрови. Как уже отмечалось, у таких больных при морфологичес

кожи, почек, эндокарда и ЦНС в артериях и венах об пролиферацию эндотелия и соединительно тканных эле сосудистой стенки различной степени выраженности, тромбоз и просвета сосуда, как правило, без признаков воспаления пораженных сегментов. Полагают, что подобные патоло изменения лежат в основе артериопатии при синдроме Снеддо из вариантов первичного АФС (глава 6). При этом поражение у больных с первичным и вторичным АФС скорее обусловлено чем васкулитом12. Между тем у больных, имеющих в крови

тромбоз сосудов может сочетаться с явлениями облитерирующего

2.

на то что антифосфолипидная васкулопатия обусловлена

тромбозами, J.T. Lie13 считает, что по крайней мере у двух

52

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 53

ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома

категорий больных существует взаимосвязь АФС с васкулитом. Во пер вых, это больные, страдающие одновременно двумя различными заболе ваниями, — АФС и васкулитом. Во вторых, это пациенты, у которых на фоне АФС развиваются воспалительные изменения в сосудах, прежде всего капилляриты, что, однако, встречается крайне редко14. Отсутствие четкой взаимосвязи между наличием в крови аФЛ и симптомами заболе вания, а также редкое развитие классических проявлений АФС при вас кулитах (глава 9) подтверждает эти положения. Однако результаты собст венных наблюдений, а также данные других авторов, исследовавших лиц с аФЛ при узелковом полиартериите, синдроме Кавасаки и болезни Та каясу, свидетельствуют о возможной патогенетической взаимосвязи между васкулитом и выработкой аФЛ и/или реализацией патогенного потенциала аФЛ.

По нашим данным, при АФС имеются изменения сосудов микроцир куляторного русла, которые не укладываются в морфологические крите рии васкулита. Эти признаки включают пролиферацию и отек эндотели альных клеток, отек и пропитывание базальной мембраны плазменными белками, тромбозы, геморрагии и ангиоматоз. Отек и изменения базаль ной мембраны сосудов отмечены в 72% биоптатов кожи и лишь в 14% би оптатов мышц. В половине случаев можно выявить повреждение и про лиферацию эндотелия сосудов. Эти морфологические признаки встреча ются чаще в сосудах мышц. В связи с длительным течением патологиче ского процесса до момента взятия биопсии очаговый ангиоматоз являет ся частым признаком АФС и может встречаться в 65% биоптатов. Опи санные изменения сосудов сочетаются с геморрагиями, которые находят в 46% случаев. В коже описанные признаки более выражены, чем в ске летной мышце. По нашим данным, ангиоматоз выявляется преимущест венно при АФС: у 64,5% больных с вторичным АФС и 77,5% — с первич ным АФС. Отсутствует склероз сосудов15 18. Аналогичные изменения от мечены в сосудах внутренних органов. Сочетание альтеративных и про лиферативных изменений в сосудах различного калибра нередко сопро вождается признаками склероза. Этот факт доказывает рецидивирую щий характер поражения сосудов. При первичном АФС можно выявить

множественные тромбозы сосудов и свежие сгустки фибрина. Поража

53

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 54

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

не только артерии, но и капилляры клубочков почек, а также сосу слоя. В клетчатке надпочечников обнаруживают свежие

а также организованные, с признаками реканализации. интерес сопоставление морфологических изменений в

с клиническими проявлениями. Для морфологического исследова использовать кожно мышечный лоскут, взятый из зо кожи, то есть из области ливедо, цианоза, узловатой эрите высыпаний, язвенно некротических изменений. Со

морфологические изменения сосудов с наиболее часто встреча кожными симптомами, мы выявили, что кожное ливедо достовер с васкулопатией, в частности с ангиоматозом. Свидетельст характера сосудистой патологии является нали в макроскопически неизмененной коже. Так как при

фоновым заболеванием нередко является СКВ, в биоптатах кожи,

спризнаками АФС, можно обнаружить признаки волчаночного

—продуктивные васкулиты и изменения ядер клеток. изменения сочетаются с патологией стромы и паренхимы

органов. Расслоение и разрыв сосудов могут приводить к крово в белое вещество головного мозга, в интерстиций почек и стро

. В миокарде, помимо поражения сосудов, возможно развитие ин миокардита. Изменения сосудов скелетных мышц отмеча

в30% случаев; они обычно связаны с миалгиями и миозитами.

у90% больных обнаруживают дистрофические изменения дер включают разволокнение, гомогенизацию и некроз коллагено

. Лишь у единичных больных морфология дермы не изменена. дермы (см. выше) у половины больных сочетаются с воспали инфильтратами, расположенными между волокнами

ивокруг придатков кожи. В печени можно увидеть центрилобуляр

впочках — дистрофические и некротические изменения. АФС могут встречаться воспалительно клеточные инфильтраты,

всосудистую стенку с формированием преимущественно васкулита. Следует отметить, что лейкоцитарные инфиль

отсутствуют. Четкие воспалительные изменения сосудов выявляют

вариантах АФС: в 67% случаев вторичного и в 31% случаев пер

54

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 55

ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома

вичного АФС. Отмечена статистически достоверная взаимосвязь васку литов со вторичным АФС. Интересно, что у больных с первичным АФС на момент морфологического исследования могут отмечаться васкулиты и даже ядерная патология. Эти признаки мы рассматриваем как прогнос тические симптомы развития волчаночного процесса.

При морфологическом исследовании почек у больных АФС выявля ют невоспалительную окклюзию почечных сосудов как на уровне капил ляров, так и на уровне крупных артерий и вен19 24. В просвете сосудов об наруживают тромбы, вызывающие реактивное утолщение интимы, суб эндотелиальный фиброз и гиперплазию среднего слоя сосуда19. Иногда можно видеть очаговую атрофию коркового слоя почек в сочетании с ин терстициальным фиброзом, что, вероятно, является отражением ишемии тканей. Сходные изменения выявляют и при других заболеваниях, для которых характерно развитие микротромбоза почечных клубочков, на пример, при гемолитико уремическом синдроме, тромботической тром боцитопенической пурпуре или склеродермии.

Одним из органов мишеней при АФС является плацента. Ее измене ния приводят к развитию фетоплацентарной недостаточности и связаны, с одной стороны, со сроком беременности, а с другой — с физиологиче скими и патологическими процессами, протекающими при ее созрева нии. Уже при осмотре плаценты видны распространенные инфаркты, че редующиеся с участками некроза и склероза. Морфологически основные изменения связаны с сосудистой патологией, которая обусловливает хроническую гипоксию плода. В препаратах выявляют децидуальные тромбозы, облитерирующую децидуальную васкулопатию и уменьшение общего числа сосудов в плаценте (гиповаскуляризация плаценты). Наря ду с этим отмечается резкое уменьшение количества синцитио васкуляр ных мембран, увеличение числа синцитиальных узелков. Эти признаки значительно чаще встречаются у больных с АФС и одновременным нали чием в крови волчаночного антикоагулянта и антител к фосфолипидам, однако они не являются специфичными25, 26. Полученные нами данные свидетельствуют о широкой распространенности поражения сосудов при АФС и о возможности морфологической диагностики АФС с помощью

выявления васкулопатии.

55

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 56

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

целом для антифосфолипидной васкулопатии характерен широкий морфологических изменений пораженных участков сосудов. Эти включают не только венозные или артериальные тромбозы, пролиферацию интимы, средней оболочки, а также адвентицию артерий, приводящую к их окклюзии, в сочетании с пролифера капилляров и облитерирующим эндартериитом мелких сосудов. по крайней мере две особенности морфологии поражения при АФС: фибриноидный тромбоз мелких сосудов и их проли

. Эти особенности свидетельствуют о том, что в основе патогене васкулопатии лежит нарушение коагуляции

повреждение эндотелия сосудов.

ЛИТЕРАТУРА

56

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 57

ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика антифосфолипидного синдрома

57

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 58

глава 4

СО В Р Е М Е Н Н Ы Е П Р Е Д С Т А В Л Е Н И Я

ОС И С Т Е М Е Г Е М О С Т А З А

"гемостаз" обозначают процессы, направленные на сохра сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и вос кровотока в случае тромбоза сосуда1, 2. Основными компо

гемостаза являются: и другие клетки крови;

(особенно эндотелий и субэндотелий); свертывания крови и их ингибиторы; фибринолиза и их ингибиторы;

плазменные белки: фактор Виллебранда, клеточные молекулы острофазовые белки, иммуноглобулины и др.;

компонента гемостаза — активированные тромбоциты, каскада и фибринолиза — функционируют в тес

.

белков плазмы, участвующих в процессах гемостаза, на

русле в неактивном состоянии. Их активация опо

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 59

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

средуется серией (каскадом) ферментных реакций, в которых принима ют участие следующие компоненты1, 2:

•фермент (например, активированный фактор свертывания крови);

•субстрат (проэнзим — подложка);

•активированный кофактор;

•ионы кальция;

•фосфолипиды или специфические рецепторы на клеточной мембране.

Процесс гемостаза можно условно разделить на несколько этапов, ко торые протекают параллельно (рисунок 4.1).

Вначале локальная вазоконстрикция, возникающая в ответ на по вреждение эндотелия сосудов, ограничивает кровопотерю и способству ет накоплению тромбоцитов и факторов свертывающей системы в месте повреждения. Затем в результате адгезии и агрегации тромбоцитов фор мируется тромбоцитарный тромб; активация свертывающей системы приводит к образованию фибрина, укрепляющего тромбоцитарный тромб. Процесс завершается восстановлением кровотока за счет актива ции механизмов фибринолиза.

Рис. 4.1. Стадии гемостаза

59

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 60

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

тромба — финальный этап комплексного процесса, суть заключается во взаимодействии между компонентами сосудис тромбоцитами, белками свертывающей и противосвертыва системы крови. В норме для сосудистой стенки характерна тром

которая обеспечивается следующими факторами3: зарядом эндотелиальных клеток (ЭК) и тромбоцитов,

способствует их взаимному отталкиванию;

простациклина (PGI2) и оксида азота (NO) (называемого еще релаксирующим фактором);

фермента АДФазы. Напомним, что АДФаза расщепляет до АМФ. АДФ является одним из сильных стимуляторов агрега тромбоцитов и обеспечивает рост тромбоцитарного тромба.

очередь АМФ, образующийся под действием АДФазы, являет агрегации и адгезии тромбоцитов3.

мембране ЭК присутствует гликопротеид тромбомодулин, который тромбин, локализующийся на внутренней поверхности сосудис

. Комплекс тромбомодулин тромбин стимулирует активацию С, который обладает сильной антикоагулянтной активностью. Вмес кофактором, белком S, активированный белок С ускоряет рас до неактивных пептидов трех белков — активных форм факторов Va, VIIIa и ингибитора тканевого активатора плазминогена.

образом, тромбомодулин в присутствии тромбина, белков С и S уча

винактивации факторов свертывания и способствует фибринолизу.

стромбомодулином важными компонентами мембраны ЭК явля гепарин (частично синтезируется ЭК) и гепариноиды. Эти вещества

сантитромбином III и инактивируют тромбин. Кроме того, активаторы плазминогена двух типов — тканевого и уро

—которые играют важную роль в образовании плазмина, при участие в растворении фибрина. Прокоагулянтная функция

с синтезом липопротеида тканевого тромбопластина — индук пути свертывания крови. Тканевой тромбопластин высво только при повреждении ЭК, поэтому в норме антитромботиче

ЭК преобладает над протромботической2.

60