- •Лекарственные поражения печени
- •Лекарственные поражения печени (ЛПП)
- •Информирование о выявленном ЛПП
- •Что нового? Лекарственные поражения печени
- •Типы лекарственного повреждения печени (ЛПП)
- •Соотношение ЛПП по степени тяжести
- •Классификация ЛПП по степени тяжести
- •Показания к госпитализации при ЛПП
- •Показания к обязательной отменен ЛС
- •Диагностика и дифференциальный диагноз ЛПП
- •Лекарственные препараты, наиболее часто вызывающие ЛПП с летальным исходом
- •Алгоритм действия при подозрении на ЛПП
- •Факторы риска развития ЛПП
- •Основные исследования для диагностики ЛПП
- •Шкала RUCAM
- •Клинико-морфологические формы ЛПП
- •Лечение ЛПП
- •Урсодезоксихолевая кислота
- •Урсофальк – комплексное действие на патологию печень и желчные пути
- •Урсодезоксихолевая кислота в лечении неалкогольного стеатогепатита
- •Эссенциальные фосфолипиды
- •ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПРЕПАРАТА ГЕПА-МЕРЦ
- •ФОРМЫ ВЫПУСКА препарата ГЕПА-МЕРЦ
- •Возможности применения Гепа-Мерц в онкологии
- •МОЖНО ЛИ ПРИНИМАТЬ ГЕПА-МЕРЦ ПАЦИЕНТАМ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ?
- •ЭФЕКТИВНОСТЬ ГРАНУЛ L-ОРНИТИН-L-АСПАРТАТА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
- •Распределение по нозологическим формам заболеваний
- •Схемы применения препарата Гепа-Мерц*
- •Оценка некоторых биохимических показателей в динамике (в % к исходным)
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Точность оценки тяжести фиброза методом фиброэластометрии
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Референтный препарат Урсодезоксихолевая кислота
- •При использовании других препаратов УДХК может потребоваться увеличение суточной дозы
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Гистологические признаки ЛПП
- •Лекарственные препараты, вызывающие стеатогепатит
- •Механизмы повреждения митохондрий и подавления β-окисления свободных жирных кислот при ЛПП
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Митохондриальные цитопатии
- •ГЕПА-МЕРЦ: МЕХАНИЗМ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
- •МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ L-ОРНИТИН-L-АСПАРТАТА
- •ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЕПА-МЕРЦ КЛИНИЧЕСКИ ДОКАЗАНО
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Клинические рекомендации диагностике и лечению по ЖКБ*
- •Клинический пример пациентка В, 38 лет
- •Возможно ли предотвратить прогресс ЛПП?
- •БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
Клинический пример пациентка В, 38 лет
Профессия врач-педиатр, вакцинирована против В гепатита. Ежегодно профосмотр.
С 2001г ( с 21 года) многолетний прием без перерыва КОК экстрогены (логест, ярина, зоэли и др.) в связи с эндометриозом, обильными менструациями.
В период 2011г по 2015г получала тирозол по поводу гипертиреоза.
2015г проведена струмэктомия , получает постоянно тироксин (около 100мкг/с).
С 2013г стали фиксировать повышение АЛТ до 2-х норм, не было зуда кожи, холестаза, повышения билирубина. Тактика не менялась.
В амбулаторной карте с 2015г повышение АЛТ от 2.3N до 9N, АСТ от 1.2N до 4N, ГГТП до 2N, при нормальном уровне билирубина, ЩФ, ОХС до 6.5 ммоль/л.
Продолжался прием эстроген-гестаген содержащих препаратов. Периодически прием препаратов УДХК В апреле 2018г зафиксирован подъем АЛТ до > 8 норм.
29.04.18 УЗИ ОБП – липогепатоз, гепатомегалия
Тирозол, эстрогены ? Риск гепатотоксичности
Клинический пример пациентка В, 38 лет
28.04.1802.05.18 25.05.18
|
|
АЛТ 5.3N |
|
|
АЛТ 8,5N |
|
|
АЛТ 9N |
|
АСТ 4,0N |
|
АСТ 2,3N |
|
АСТ 4N |
|
|
ГГТП 1.7N |
|
ГГТП 2N |
|
|
|
|
ОХС 6.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
?
Обязательная отмена ЛС
1.Повышение активности АЛТ или АСТ >8 норм;
2.Повышение активности АЛТ или АСТ >5 норм более 2 недель;
27.06.18
Фиброскан 4.0 кПа
F0-1
27.06.18
АЛТ 9N АСТ 4N ГГТП 4N ЩФ 0.8N
Бил общ 10,8 Глюкоза 5.3 Креатинин, М, МК ОБ 71 Альбумин 45г/л
Г-глобулины 10.4г/л Глик Нв5.1% ОХС 6.3 ТГ 3.5
ЛПВП 1.4 ЛПНП 3.5 СРБ 3.7
20.09.18
Отмена КОК эстрогены
Не выявлены: Гепатит В, С ВИЧ
АМА, ANA, SMA, LKM-1
Эстрогены
Точность оценки тяжести фиброза методом фиброэластометрии
Рекомендации EASL – ALEH, J.Hepatology, 2015
Факторы, влияющие на точность эластометрии
Опыт исследователя (> 100 исследований) Не принимать пищу 2 часа до измерений Отсутствие асцита Избыточная масса тела, ожирение
Датчик ХL (25 мм) при ИМТ>30 кг/м2 Внепеченочный холестаз - исключить
АЛТ (АСТ) < 5 N
Отсутствие злоупотребления алкоголя Сердечная недостаточность, патология сердца
(достоверность А1)
«Неинвазивные методы оценки фиброза печени (эластография, расчетные методики) могут быть использованы при хронических ЛПП. Однако их данные следует трактовать как ориентировочные, поскольку эти методы не адаптированы для применения при ЛПП».
27.06.18
АЛТ 9N АСТ 4N ГГТП 4N ЩФ 0.8N
Бил общ 10,8 Глюкоза 5.3 Креатинин, М, МК ОБ 71 Альбумин 45г/л
Г-глобулины 10.4г/л гликНв5.1% ОХС 6.3 ТГ 3.5
ЛПВП 1.4 ЛПНП 3.5 СРБ 3.7
Фиброскан 4.0 кПа
F0-1
Клинический пример пациентка В, 38 лет
20.09.1806.11.18 17.11.18
Отмена КОК |
|
АЛТ 5.5N |
|
АЛТ 3.7N |
эстрогены |
|
АСТ 2N |
|
АСТ 2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гептрал в/в №10
Лекарственное поражение печени
Тип повреждения: R= АСТ4.6N/ЩФ0.8N = >5
тип гепатоцеллюлярный
Степень тяжести ЛПП: повышение АЛТ, билирубин общий < 2N
легкой степени тяжести Хроническое: более 3 месяцев
Пероральные противозачаточные средства эстрогены+гестогены
«Чистый» холестаз, острый холестаз без гепатита - 2.5 случая на 10тыс женщин (1-2% женщин, принимающих контрацептивы пероральные), принимающих препараты. Зависит от генетической предрасположенности. Возникает через 8-12 недель от начала приема, характерна продрома (тошнота, снижение аппетита, зуд кожи), умеренное повышение ЩФ >2N, незначительно
изменены АСТ, АЛТ.
Биопсия печени – стаз желчи в цитоплазме гепатоцитов центральной зоне печеночной дольки, дилатация желчных канальцев с желчными пробками, небольшая портальная реакция, дистрофия гепатоцитов, нет некроза и воспаления.
Полное саморазрешение после отмены через несколько дней (до 3 месяцев).
Шкала RUCAM
Раздел 6. Учет предшествующих данных о гепатотоксичности ЛС/РС
• |
Реакция маркирована в инструкции к продукту |
+2 |
|
• |
Реакция опубликована, но не маркирована |
+1 |
|
• |
Другие ситуации |
0 |
|
Клинический пример пациентка В, 38 лет
Клинический диагноз:
Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярный тип (R>5) с хроническим течением (более 3 месяцев), легкой степени тяжести, индуцированный эстрогенами. Стадия фиброза 1-0 (Фиброскан 4.0кПа, 27.06.18г)
Постоперационный гипотиреоз, струмэктомия 2015г, эутиреоз медикаментозный.
НАЖБП: липогепатоз 2 степени, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность?
•Амбулаторное ведение
•Урсофальк 13-15 мг/кг веса
•Отмена эстроген-содержащих препаратов
•Исследование второй линии – исключение других причин поражения печени
•Биопсия печени
•Шкала RUCAM
Референтный препарат Урсодезоксихолевая кислота
•Оригинальный или первый на рынке препарат. Используется для проведения теста на биоэквивалентность в качестве тестового препарата
•Урсофальк, как первый препарат УДХК в Европе, является референтным,
т.е. все препараты УДХК сравниваются по составу именно с ним*. Референтный в США (FDA) признан Урсофальк (Др Фальк Фарма ГМб)
•Урсофальк (производитель Доктор Фальк Фарма ГМб, Германия) признан
референтным препаратом в РФ (документ МЗ РФ 08.06.17г №20-3/892).
«Согласно требований к безопасности и эффективности лекарственных средств – необходимо привести инструкций лекарственных препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту, в соответствие с действующей инструкцией по применению референтного препарата Урсофальк
(производитель Доктор Фальк Фарма ГМб, Германия)», что основано на научно-обоснованном опыте применения данного препарата.
EU Harmonised Birth Dates, related Data Lock Points, allocated P-RMSs, June 2009
http://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprosess/formssubmissionrequirments/drugmasterfilesdmfs/
ucm073148.txt
При использовании других препаратов УДХК может потребоваться увеличение суточной дозы
В следствие разницы концентраций УДХК в желчи эффективная дозировка препаратов-аналогов УДХК может требовать увеличения
Как правило, при выборе других препаратов УДХК количество мг в сутки надо увеличить на 1-2 капсулы в сравнении с дозой референтного препарата Урсофальк.
1000 мг |
|
= 1275мг |
|
= 1950мг |
4 капсулы |
|
5,1 капсул |
|
7,8 капсул |
Фармацевтическая субстанция Урсофалька:
Производитель «Продотти Кимици и
Алиментари», Basaluzzo(AL) –Nia Novi 78, Italy
Клинический пример пациентка В, 38 лет
02.12.18исключение других причин поражения печени
АМА-М2 – отрицат LKM-1 - отрицат LC-1 - отрицат SLA/LP - отрицат
Антинуклеарные антитела, IgG скрининг – ANA отрицат (-)
М2-ЗЕ, Sp100, PML, qp210, SSA/Ro-52
Иммуноглобулины
IgA – 1,90 (0.7-4.0)
IgM – 1.82 (0.4-2.3)
IgG - 13.6 (7.0-16.0)
Антитела к гладкой мускулатуре (SMA Ig M+G+A) <1:40
АНЦАIgG <1:40
HBsAg (-) анти HBe (-) HBeAg (-)
анти HBs (+) 164МЕ/мл
HBcor IgG (-)
HBcor IgM (-)
анти HCV(-)
HOMA – 2,3 (2.7) Инсулин – 9.9 (10.4) Глюкоза - 5.2 (5.9) Гликир Нв 4.9%
Медь сыворотки - 0.93 Церулоплазмин - 25,0
Клинический пример пациентка В, 38 лет
Изменение лабораторных печеночных тестов: АЛТ, АСТ
Оценка приема ЛС, тирозол, эстрогены
Гепатоцеллюлярный тип R>5
исследования
1-линия: ОВГ, АИГ, ПЦР вирусов, УЗИ ОБП
2-линия: церулоплазмин, менее распространенные вирусы, биопсия печени
Биопсия печени: прогрессирования заболевания, несмотря на отмену ЛС;
отсутствие снижение АЛТ на 50% через 30-60дней либо ЩФ на 50% через 180 дней; планируется повторное назначение ЛС; для исключения
хронического заболевания печени при длительности изменения ФПП более 180 дней.
Оценка данных, оценка причинно-следственных связей и полноты диагностики
Шкала RUCAM