13.Где и как используются кетоновые тела в норме? Расшифруйте понятия: кетонемия, кетонурия, кетоацидоз. Какие причины вызывают эти состояния? Чем они опасны?

Используются кетоновые тела всеми тканями, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.

При голодании часть жирных кислот в печени превращается в другие «топливные» молекулы - кетоновые тела. Они, в отличие от жирных кислот, могут использоваться нервной тканью как источник энергии. При голодании и длительной физической работе кетоновые тела служат источником энергии для мышц и некоторых других тканей.

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сукцинил-КоА - донором КоА: Ацетоацетат + Сукцинил- КоА → Ацетоацетил-КоА + Сукцинат. Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их «на экспорт».

Кетоновые тела - хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ.

В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией,

выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией. Причиной присутствия кетоновых тел в моче является диабет 1 типа. Другие причины включают голодание, чрезмерную физическую нагрузку, алкоголизм и крайне низкое потребление углеводов. Достаточно высокая концентрация кетоновых тел в моче означает, что организм для получения энергии использует жиры, а не глюкозу.

Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях - к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5), способными к диссоциации:

СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+.

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400- 500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза - одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию.

14.Покажите пути распада фосфолипидов в тканях. Назовите ферменты и конечные продукты катаболизма фосфолипидов. Что такое лизофосфолипиды? Где и чем опасно их накопление?

Опишите биологическую роль арахидоновой кислоты, образующейся при гидролизе мембран фосфолипидов.

Известно, что молекулы белков расщепляются в тканях  полностью. Поэтому для молекулы белков  можно определить время обновления. Фосфолипиды также активно распадаются в тканях, но для каждой части молекулы  время обновления различно. Например, время обновления фосфатной группы отличается от времени обновления 1-ацильной группы, и обусловлено это наличием ферментов, вызывающих частичный гидролиз фосфолипидов, вслед за которым снова может происходить их синтез (рис.)

К сожалению, в настоящее время нет достаточно полных данных о фосфолипазном спектре той или иной ткани. Хорошо известно, что фосфолипаза A₁атакует эфирную связь фосфолипидов  в положении 1. Фосфолипаза А₂ катализирует гидролиз эфирной связи в положении 2 глицерофосфолипидов, в результате чего образуются свободная жирная кислота и лизофосфолипид  (в случае фосфатидилхолина – лизолецитин), который реацилируется ацил-КоА при участии ацилтрансферазы.

Фосфолипаза С атакует эфирную связь в положении 3, что заканчивается образованием 1,2-диглицерида и фосфорильного основания.

Фосфолипаза D катализирует отщепление от фосфолипида азотистого основания. Долгое время считалось, что фосфолипаза  D содержится только в растительных тканях. В последнее время ее удалось обнаружить в растворимой фракции мозга крысы, а затем в микросомах мозга и других органов, а в самое последнее время-в митохондриях печени крысы.

Нет ясности в отношении фосфолипазы В. Возможно, что это-смесь ферментов, обладающих свойствами фосфолипаз А₁и А₂. Не исключено, что фосфолипаза В-фермент, действующий только на лизофосфолипид (например, лизолецитин), т.е. это лизофосфолипаза.

Лизофосфолипиды – продукт гидролиза фосфолипидов фосфолипазой А2, образуются при определенных стимулах, вызывающих в клетке синтез эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов).

Могут накапливаться в тканях при некоторых патологич. состояниях, например, при ишемии сердечной мышцы, а также в макрофагах, обработанных разл. адъювантами (веществами, неспецифически усиливающими иммунный ответ на антиген). Обладая высокой биологической активностью, лизофосфолипиды вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов, оказывают литическое (разрушающее) действие на клеточные мембраны, активируют макрофаги и усиливают образование антител на р-римые белки и некоторые др. антигены. 

Метаболиты арахидоновой кислоты играют существенную роль во многих биологических процессах. Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов мембран всех клеток. Ее высвобождение в результате гидролиза мембранных фосфолипидов происходит при активации фермента фосфолипазы А2, который находится в мембранах клеток (прежде всего соеденительной ткани и лейкоцитах). Активация фосфолипазы А2 – универсальная реакция клеток соединительной ткани (тучные клетки, фибробласты, макрофаги, эндотелиоциты и др.) и лейкоцитов на повреждение. Ключевую роль в этом процессе играет увеличение внутриклеточной концентрации Са+², что возникает при дефиците О2, изменении мембранного потенциала клетки, повреждении мембраны клетки, связывании с поверхностными рецепторами клетки медиаторов воспаления. Арахидоновая кислота после отщепления от мембранных фосфолипидов становится доступной для двух других ферментов, находящихся в наружной мембране клеток: 5-липооксигеназы (5-ЛОГ) и циклооксигеназы (ЦОГ). Эти ферменты превращают арахидоновую кислоту в медиаторы воспаления: лейкотриены (ЛТ) и простагландины (ПГ). Из арахидоновой кислоты под влиянием 5-ЛОГ образуется ЛТ А4, который является нестабильным промежуточным продуктом и быстро превращается в ЛТ В4 и С4. ЛТ С4 транспортируется во внеклеточное пространство, где из него образуются ЛТ Е4 и D4. Цистеиниллейкотриены (С4, D4 и Е4) вызывают сокращение бронхов, повышают проницаемость капилляров, стимулируют секрецию слизи и вызывают миграцию эозинофилов в дыхательные пути, в то время как ЛТ В4 усиливает хемотаксис в легкие.