книги2 / 75

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

[3]Deren V.I. World economy and international economic relations: textbook and workshop for universities / V.I. Deren. // 2nd ed., corrected. and additional – Moscow: Yurayt Publishing House, 2021. 588 p.

[4]Zavolokina L.I. World economy: textbook for universities / L.I. Zavolokina, N.A. Diesperov. – Moscow: Yurayt Publishing House, 2021. 182 p.

[5]Kuznetsova G.V. Russia in the system of international economic relations: textbook and workshop for universities / G.V. Kuznetsova. // 2nd ed., revised. and additional – Moscow: Yurayt Publishing House, 2021. 393 p.

©В.В. Яковлева, М.Р. Устраханова, 2022

~ 260 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

УДК 616.411-003.971

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ВИЧ-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ПАЦИЕНТОВ

Ч.К. Мабудзаде,

мнс научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний

А.А. Оганнисян,

врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии гемобластозов

Г.А. Дудина,

д.м.н., проф. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заведующая отделением гематологии и химиотерапии гемобластозов и старший научный сотрудник научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова ДЗМ», г. Москва

Аннотация: Тромбоцитопения считается первым гематологическим проявлением ВИЧ-инфекции. Наличие тромбоцитопении может меняться в зависимости от CD4+, возраста, наличия коинфекции ВГС/ВГВ, наличия оппортунистических инфекций и лечения АРТ. Возникновение тромбоцитопении является предиктором заболеваемости и смертности у ВИЧ+, что приводит к ускоренному прогрессированию заболевания до СПИД.

Ключевые слова: тромбоцитопения, тромбоциты, ВИЧ, АРТ

Гематологические аспекты и причины тромбоцитопении у ВИЧ-положительных (ВИЧ+)

Причины изменений тромбоцитов у ВИЧ+ многофакторны и могут возникать в результате разрушения периферических тромбоцитов или снижения их продукции [1-6]. Исследование, проведенное в Бразилии с участием 55 ВИЧ+ с тромбоцитопенией, показало, что у 63,6 % пациентов была идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, а у 25,5 % – недостаточность

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 261 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

продукции тромбоцитов, в обоих случаях вторичная по отношению к ВИЧ-инфекции [2].

Периферическое разрушение обычно происходит в начале инфекции из-за перекрестной реактивности между гликопротеином 120 в оболочке вируса и гликопротеином IIIa тромбоцитов. Эта перекрестная реактивность антител способствует захвату и лизису тромбоцитов в ретикулоэндотелиальной системе селезенки или раннему апоптозу, что приводит к идиопатической тромбоцитопенической пурпуре или иммунной тромбоцитопенической пурпуре. Исследование, проведенное в Канаде, показало, что у 0,6 % ВИЧ+ развилась тяжелая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, из которых у 55 % было клиническое кровотечение, а 33,3 % ранее не получали АРТ [2-3].

Точно так же 5 % ВИЧ+ имели антитромбоцитарные антитела в крупном исследовании, проведенном в Уганде [2-4].

Напротив, снижение продукции тромбоцитов обычно происходит на более поздних стадиях СПИДа. Мегакариоциты в костном мозге экспрессируют рецепторы CD4 и корецепторы, необходимые для ВИЧ-инфекции, и исследования показывают, что мегакариоциты интернализуют ВИЧ и экспрессируют вирусную РНК.В результате ВИЧ-инфекции незрелые мегакариоциты снижают экспрессию рецептора тромбопоэтина. Таким образом, созревание мегакариоцитов нарушается из-за нарушения сигналинга колониеобразующих единиц роста мегакариоцитов [2-5].

ВИЧ-инфицированные мегакариоциты также демонстрируют морфологические изменения и повышенную скорость апоптоза [2-6].

Коинфекция вирусами гепатита С (ВГС) и В (ВГВ) также может вызывать тромбоцитопению у ВИЧ+ из-за возможного поражения печени, ответственного за снижение продукции тромбопоэтина. Исследование, проведенное с участием 38 ВИЧ+, показало, что у пациентов с нормальным количеством тромбоцитов уровень тромбопоэтина в сыворотке был выше, чем у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией. Кроме того, все пациенты с тяжелой тромбоцитопенией дали положительный результат на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В [2-7].

Учитывая, что тромбоцитопения является первым гематологическим проявлением ВИЧ-инфекции и тесно связана с

~ 262 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

развитием СПИДа, количество тромбоцитов может предсказать эволюцию бессимптомной ВИЧ-инфекции в СПИД. Мониторинг развития тромбоцитопении еще более важен у ВИЧ+ с коинфекциями ВГС и ВГВ, поскольку они могут усугублять тромбоцитопению у этих пациентов. Охват АРТ выступает как независимый фактор профилактики тромбоцитопении, что оправдывает универсальное лечение всех ВИЧ+.

Лечение тромбоцитопении у ВИЧ-больных

Несмотря на то, что в литературе описаны случаи спонтанной нормализации количества тромбоцитов у обсуждаемой категории пациентов, данное явление рассматривается как достаточно нередкое, а сама тромбоцитопения требует при наличии геморрагического синдрома активного терапевтического вмешательства (табл. 1) [2-8].

Таблица 1 – Связь количества тромбоцитов с клиническими проявлениями

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 263 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

Принципиальным отличием терапевтического подхода при ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является приоритетность антиретровирусной терапии. Эффективность данного подхода объясняется различными механизмами влияния АРТ препаратов на тромбоцитопению. При неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, при исключении других механизмов тромбоцитопении, а также отсутствие отшнуровки тромбоцитов в костном мозге при увеличенном количестве мегакароцитов, выявлении тромбоцит-ассоициированых антител в качестве второй линии терапии выступают стандартные для лечения ИТП препараты: глюкокортикостероиды и ВВИГ. В данном качестве могут применяться преднизон или преднизолон из расчета 0,5-1 мг/кг/сутки перорально 2-3 недели с последующей постепенной отменой в течение 3-4 недель. Альтернативная схема применения ГКС является высокодозная терапия дексаметазоном 40 мг перорально или внутривенно 1-4 дни, в сумме до 4 циклов с промежутками в 2-4 недели между циклами. При проведении данной схемы терапии нужно обязательно предварительное исключение активных оппортунистических инфекций с поражением легочной ткани, туберкулеза, предварительное исследование иммунологического статуса и вирусной нагрузки. Учитывая иммуносупрессивный эффект ГКС, у ВИЧ-положительных пациентов рекомендуется их применение в минимальной эффективной дозе.

При неэффективности стандартной терапии могут применяться Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) ромиплостим (Энплейт) и элтромбопаг (Револейд). Миметики тромбопоэтина – препараты неиммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецепторов к тромбопоэтина на тромбоцитах и мегакароцитах. Элтромбопаг является агонистом рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах и тромбоцитах, но и на стволовых клетках крови. Связывается с трансмебранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкурируя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуномодулирующими свойствами посредством активации Т- регуляторных клеток. Рекомендации относительно дозировки ромиплостима установлены в пределах 1-10 мкг/кг/неделю подкожно

~ 264 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

с началом терапии с минимальной дозы с необходимостью ее дальнейшего титрования в зависимости от количества тромбоцитов.

Список литературы

[1]Vishnu P. Haematological manifestations of human immune deficiency virus infection. / P. Vishnu, D.M. Aboulafia. // Br J Haematol. – 2015. № 171(5). 695-709 p.

[2]Nascimento F.G. Thrombocytopenia in HIV-infected Patients. / F.G. Nascimento, P.Y. Tanaka // Indian J Hematol Blood Transfus. – 2012.

№28(2). 109-111 p.

[3]Ambler K.L. Clinical features, treatment, and outcome of HIVassociated immune thrombocytopenia in the HEART era. / K.L. Ambler, L.M. Vickars, LegerCSetal. // Adv Hematol. – 2012. 2012. 910954.

[4]Prevalence of HIV-related thrombocytopenia among clients at Mbarara Regional Referral Hospital, Mbarara, southwestern Uganda. / I.M. Taremwa, W.R. Muyindike, E. Muwanguzi, Bouml, 2nd Natukunda B. // J Blood Med. – 2015. № 6. 109-113 p.

[5]Effects of human immunodeficiency virus on the erythrocyte and megakaryocyte lineages. / D. Gibellini, S. Clara Moroni, A. Miserocchi, C. Ponti, MC. Re // World J Virol. – 2013. № 2(2). 91-101 p.

[6]Scaradavou A. HIV-related thrombocytopenia. / A. Scaradavou // Blood Rev. – 2002. № 16(1). 73-76 p.

[7]Ciernik I.F. Impaired liver function and retroviral activity are risk factors contributing to HIV-associated thrombocytopenia. / I.F. Ciernik, R.W. Cone, J. Fehr, R. Weber // Swiss HIV Cohort Study AIDS – 1999. №13(14). 1913-1920 p.

[8]American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. / Neunert C., Terrell D.R., Arnold DM, Buchanan G, Cines DB, Cooper N, Cuker A, Despotovic JM, George JN, Grace RF, Kühne T, Kuter DJ, Lim W, McCrae KR, Pruitt B, Shimanek H, Vesely SK. // Blood Adv. – 2019. № 10. 3(23). 3829-3866. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966. Erratum in: Blood Adv. – 2020 Jan 28. №4(2). 252 p. PMID: 31794604; PMCID: PMC6963252.

©Ч.К. Мабудзаде, А.А. Оганнисян, Г.А. Дудина, 2022

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 265 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

УДК 616.411-003.971

ЦИТОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ВИЧ-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ПАЦИЕНТОВ

А.А. Оганнисян,

врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии гемобластозов

Ч.К. Мабудзаде,

мнс научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний

Г.А. Дудина,

д.м.н., проф. кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заведующая отделением гематологии и химиотерапии гемобластозов и старший научный сотрудник научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова ДЗМ», г. Москва

Аннотация: Цитопения является частым гематологическим нарушением у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Однако распространение и факторы риска цитопении у пациентов, начинающих антиретровирусную терапию (АРТ), а также влияние АРТ на цитопению полностью не исследованы. Могут возникнуть анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лимфоцитопения, моноцитопения или их комбинации. Гликопротеины поверхностной оболочки ВИЧ могут способствовать активации воспалительных путей, влияющих на микроокружение костного мозга, причем цитокины воздействуют на гемопоэтические стволовые клетки, а интерлейкин-6, в частности, воздействует на гепсидин, изменяя гомеостаз железа. ВИЧ-инфекция может снижать уровень эндогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Оппортунистические инфекции, особенно с теми микроорганизмами, которые традиционно приводят к гранулематозному воспалению, включая микобактерии, грибы, паразиты, могут привести к миелофиброзному поражению костного

~ 266 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

мозга. Хотя распространенность цитопений у ВИЧ-инфицированных снизилась с введением АРТ, даже хорошо вылеченная ВИЧ-инфекция остается фактором риска развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Ключевые слова: ВИЧ, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, АРТ

Введение.

Наиболее частым проявлением цитопении является снижение любой из линий клеток крови, что приводит к нейтропении, анемии и тромбоцитопении [1, 2]. Низкий CD4+ уровень Т-клеток, более высокая вирусная нагрузка, запущенные стадии заболевания и побочные эффекты лекарств, используемых для лечения ВИЧ, были факторами риска цитопении у ВИЧ инфицированных пациентов [3]. У ВИЧ-инфицированных пациентов цитопения связана с прогрессированием в СПИД, высокой смертностью, наличием вторичных инфекций, вызванных бактериальными и грибковыми возбудителями или лекарствами, применяемыми при ВИЧ. Доказано, что высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) значительно снижает смертность от СПИДа и приводит к улучшению цитопении. Однако некоторые антиретровирусные соединения, такие как зидовудин (AZT), также проявляют цитотоксичность в отношении костного мозга и способствуют развитию цитопении у ВИЧинфицированных пациентов [3, 4]. Согласно исследованию Пекинской больницы Дитань Столичного медицинского университета с ноября 2004 г. по август 2016 было включено 5047 ВИЧ-инфицированных пациентов, находившихся на диспансерном наблюдении после АРТ в отделении инфекционных болезней. Были собраны демографические и клинические данные о пациентах, ранее не получавших АРТ, включая пол, возраст, рост, вес, путь передачи, начальное время лечения АРТ и стадию ВОЗ. Лабораторные данные, такие как абсолютное число нейтрофилов, концентрация гемоглобина, абсолютное количество тромбоцитов и абсолютное количество CD4+Количество Т-клеток собирали на исходном уровне. .Цитопения была выявлена у 824 (19,1 %) пациентов в нашей когорте, из них у 662 (15,3 %) больных была уницитопения, у 144 (3,3 %) –бицитопения, у 18 (0,4 %) – панцитопения. Среди случаев уницитопении у 287 (6,63

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 267 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

%) больных была изолированная анемия, у 306 (7,7 %) – изолированная нейтропения, у 69 (1,6 %) – изолированная тромбоцитопения. Среди случаев бицитопении 96 (2,2 %) имели анемию и нейтропению, 26 (0,6 %) – анемию и тромбоцитопению и 22 (0,5 %) – тромбоцитопению и нейтропению. Распространенность цитопении показаны на рисунке 1 [2, 4].

Рисунок 1 – Распространенность цитопении в исследовании

Явное разрешение цитопении наблюдалось через 24 месяца ВААРТ. Процент восстановления цитопении показан в таблице 1. Обнаружено, что доля нейтропении, анемии, тромбоцитопении, бицитопении и панцитопении уменьшилась после 6, 12 и 24 месяцев ВААРТ [4].

Таблица 1 – Доля цитопений на исходном уровне и через 6,12,24 месяца АРТ

Патогенез ВИЧ на кроветворение.

Морфологические изменения вторичной дисплазии часто наблюдаются в костном мозге ВИЧ-инфицированных лиц. Сам ВИЧ может быть ответственен за нарушение кроветворения либо через прямую инфекцию ГСК-клеток, (II) ВИЧ-индуцированный апоптоз ГСК-клеток, (III) нарушение оптимального функционирования сети стромальных клеток костного мозга, (IV) ВИЧ-ассоциированные аутоиммунные реакции; и/или посредством ВИЧ-индуцированных изменений в клеточных сигнальных событиях, регулирующих пролиферацию и дифференцировку ГСК-клеток [5].

Нарушение кроветворения через прямую инфекцию ГСКклеток.

Хемокиновый рецептор типа 5 с мотивом CC (CCR5) и хемокиновый рецептор типа 4 с мотивом CXC (CXCR4) представляют собой корецепторы, которые вместе с CD4 обеспечивают опосредованное рецептором проникновение ВИЧ в клетки-хозяева, такие как CD4 +Т-клетки [6]. Поскольку ГСК экспрессируют низкий уровень CD4 переменные уровни CCR5 и CXCR4,они потенциально восприимчивы к ВИЧ-инфекции. Тем не менее, до сих пор нет единого мнения относительно того, способен ли ВИЧ напрямую инфицировать ГСК. Большинство исследований, в которых изучалась способность ВИЧ инфицировать ГСК, проводились в лабораторных условиях. Из-за этических и логистических проблем, связанных с получением достаточных объемов аспирата костного мозга от ВИЧинфицированных, пациент (ex vivo) исследований мало. В изолированном исследовании Редди другие. сообщалось, что ВИЧ-1

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 269 ~