Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ния), используют плацебо – лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества (состоят лишь из индифферентных формообразующих веществ).

При «слепом контроле» в неизвестной для больного последовательности чередуют лекарственное вещество и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо.

При «двойном слепом контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний плацебо может давать положительный эффект у значительной части больных. Ц

Достоверность полученных данных подтверждается статистически.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4

фазы /1, 4/.

1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. елесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2-я фаза. Проводится на Энебольшом количестве больных (обычно до 100–200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляютсяГв официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения.

4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. ти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Качество препаратов оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в осударственной Фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах. Таким путем оценивают препараты ряда гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее.

12

ФАРМАКОКИНЕТИКА 2

ГЛАВА 2. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика1 – «это то, что организм делает с лекарством». Изучение кинетики препарата во время процессов абсорбции (всасывание), распределения, депонирования, метаболизма и экскреции в

2.1. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Применение лекарственных средств начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела /3/.

От пути введения зависят:

скорость развития эффекта;

выраженность эффекта;

продолжительность действия;

характер действия.

Существующие пути введения обычно подразделяют на:

энтеральные – через пищеварительный тракт;

парентеральные – минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути:

отсутствие прохождения через печеночный барьер при первом пассаже;

1 От греч. «pharmacon» – лекарство, «kinetiсos» – движение.

13

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

отсутствие контакта с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

отсутствие соблюдения правил стерильности и помощи медперсонала;

оптимальность для оказания скорой помощи;

применение некоторых веществ с высокой активностью в малых дозах (некоторые гормональные средства, нитроглицерин).

К свойствам трансбуккального (от лат. «buccalis» – щечный) пути введения относится:

прием определенного лекарства путем размещения его между щекой и десной или в полости

развитие местного действия на слизистую оболочку полости рта и верхних дыхательных путей;

отсутствие соблюдения стерильности и помощи медперсонала;

применение в основном для хронического лечения;

отличие от сублингвального пути (подъязычная область богато васкуляризированна) заключается в более медленном всасывании (через слизистые оболочки ротовой полости) и, в результате, оказании преимущественно местного действия.

введения характерно:

Иногда препараты вводят дуоденально через зонд в двенадцатиперстную кишку. Для этого пути Э

быстрое создание высоких концентраций вещества в кишечнике;

местное действие вводимого лекарства;

отсутствие соблюдения стерильности;

необходимость в помощи медперсонала;

возможность применения для хронического лечения и для оказания скорой помощи.

Так, например, наносится солкосерил на язвенные поверхности в ЖКТ для ускорения процессов репарацииГ.

Характеристики для ректального пути введения (per rectum):

всасывание путем простой диффузии;

поступление в кровоток значительной части вещества (около 50%) минуя печень;

отсутствия воздействие ферментов ЖКТ на лекарство;

высокая биодоступность введенного лекарства в сравнении с пероральным приемом;

применение для введения суппозиториев или лекарственных клизм (объем 50 мл);

отсутствие всасывания в толстой кишке лекарств, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов;

комбинирование веществ с раздражающим влиянием со слизями;

отсутствие соблюдения стерильности;

необходимость помощи медперсонала при введении лекарственных клизм;

использование для создания местного и резорбтивного действия;

применение как для хронического лечения, так и для оказания скорой помощи.

К парентеральным путям введения относят:

внутривенный;

внутримышечный;

подкожный;

внутриартериальный;

интрастернальный;

14

внутрибрюшинный;

ингаляционный;

субарахноидальный;

субокципитальный и другие.

Инъекционные способы введения обеспечивают быстроту действия, максимальную биодоступность лекарства и не зависят от состояния больного.

Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении. Поэтому его часто используют в практике неотложных состояний, в случаях, когда невозможно ввести лекарство другим способом. Вводят обычно медленно в виде однократного, дробного, капельного введения (инстилляционно, от лат. instillatio – вкапывание, что обеспечивает постоянную его концентрацию в крови) и инфузии. Внутривенно можно вводить только стерильные, прозрачные растворы, нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз. Однако внутривенно можно вводить ряд веществ, обладающих раздражающими свойствами, которые нельзя вводить подкожно или внутримышечно – раствор кальция хлорида.

При внутримышечном и подкожном введении эффект наступает несколько медленнее. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарства вводять в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в масле или других основах, задерживающих всасывание веществ из места введения. Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества, оказывающие выраженное раздражающее действие, так как это может быть причиной воспалительных реакций, инфильтратов и даже некроза.

Недостатками указанных путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов и участия медицинского персонала.

Внутриартериальное введение более локально доводит высокие концентрации лекарства до

ДляГгазообразных и летучих соединений основным является ингаляционный путь введения. Этим путем можно вводить газы, пары летучих веществ, аэрозоли, мелкодисперсные порошки. Стенки легочных альвеол имеют очень густую сеть кровеносных капилляров и в своей совокупности представляют большую поверхность (~90 м2), поэтому всасывание действующих веществ через легкие происходит очень быстро. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе. Скорость всасывания зависит также от объема дыхания, активной поверхности альвеол и их проницаемости, растворимости веществ в крови и скорости тока крови. Особое значение имеет размер частичек действующего вещества, степень дисперсности (от лат. «disperses» – рассыпанный, степень раздробленности вещества на частицы). Частицы размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 6 мкм – в респираторные бронхиолы, 2 мкм – в

области-мишени, кровоснабжаемой данной артерией. Таким путем иногда вводят некоторые

противомикробные и противоопухолевые средства. Для уменьшения общего токсического действия

лекарства отток крови может быть перекрыт путем пережатия вен. Этим путем вводят

Интрастернальный (от лат. «sternum» – грудина) путь является альтернативой внутривенного

введения при технической невозможности введения в вену (у детей, пожилых пациентов).

Иногда инъекции применяются для локального введения препаратов в определенные полости, где развиваются патологический процесс или патологические очаги в тканях (полости брюшины, плевры, гайморовых полостях, мочевом пузыре, матке, суставе, спинномозговом канале и т.п.). Такой путь введения называется внутриполостной, к нему относятся конъюнктивальное, интраназальное, внутриплевральное, внутривагинальное, интратрахеальное, интравентрикулярное и др. пути

15

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

предальвеолярный жом и менее 1 мкм – в альвеолы. Очень сильно измельченное лекарственное средство, проникая в альвеолы, может повредить структуру мембраны и нарушить дыхательную функцию. Ингаляционный способ введения позволяет создать высокую концентрацию лекарственного вещества на месте введения, что наиболее удобно для лечения бронхолегочных заболеваний и купирования приступов при бронхиальной астме. Этим способом вводят и некоторые общие анестетики (средства для ингаляционного наркоза).

Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга: субарахноидально, субдурально или субокципитально. Например, так применяют некоторые антибиотики при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга. Субарахноидально вводят местные анестетики с целью спинномозговой анестезии.

Высоколипофильные препараты всасываются и оказывают резорбтивное действие при их трансдермальном нанесении. Преимуществом этой формы является длительное поддержание стабильной концентрации веществ в плазме крови. В виде трансдермальных форм лекарства применяют как однократно, так и для длительного лечения.

Иногда пользуются ионофоретическим введением ионизированных веществ (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым электрическим полем.

Интраназально применяют некоторые пептиды, например, десмопрессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасываются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е. вещества, способные изменять свойства слизи или ослаблять тесные межклеточные контакты эпителия слизистой оболочки носовой полости. Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.

2.2. ВСАСЫВАНИЕ

Всасывание ряда веществ преимущественно, имеющих кислый характер, происходит частично из желудка. Однако преобладающее большинство лекарственных средств всасывается, главным образом,

16

(например, Na+,K+-АТФаза).

17

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

(пиносомы) с захваченными крупными молекулами вещества;

пиносома мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое выводится наружу.

6. ЭндоцитозГ, опосредуемый рецепторами (рис. 2.5):

везикулярный тип транспорта;

происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием окаймленных ямок (эндосом);

внутриклеточная сторона окаймленной ямки содержит набор адаптивных белков, внешняя сторона мембраны включает специфические рецепторы (например, ЛПНП-рецептор).

макромолекулы проходят внутрь со значительно большей скоростью, чем вещества, поступающие в клетки за счет пиноцитоза;

представляет собой избирательный механизм;

18

3. Взаимодействие лекарства с содержимым желудка и кишечника:

взаимодействие с другими лекарствами;

взаимодействие с пищей.

4. Фармакокинетические характеристики препарата:

метаболизм в стенке кишечника;

метаболизм под действием кишечной микрофлоры.

Важную роль в активном транспорте и абсорбции веществ через клеточные мембраны, играет мембранный транспортер Р-гликопротеин3 (MDR1)4. Это мембранный белок – гликопротеин из семейства ABC-переносчиков (ATP-binding cassette), продукция которого регулируется специальным геном. Р-гликопротеин является АТФ-зависимым выкачивающим насосом (efflux transporter), обеспечивающий перенос липидов, стероидов, пептидов, билирубина и др. через мембрану клетки, а

От лат. «ligare» – связывать; химическое соединение, которое образует комплекс с той или иной биомолекулой (например, с клеточным рецептором, с ДНК) и вызывает биохимические, физиологические или фармакологические эффекты.

3 P – от англ. permeability.

4 Multi-Drug Resistance Protein 1 – Белок Множественной Лекарственной Устойчивости 1.

19

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

также выведении из клеток лекарственных веществ и других ксенобиотиков /3, 8/.

Он локализуется в тонкой кишке, печени, почках, гистогематических барьерах, поджелудочной железе, коре надпочечников, в некоторых гемопоэтических и иммунокомпетентных клетках, а также в ряде опухолевых клеток, участвуя в регуляции абсорбции, распределении, экскреции, а также эффективности и токсичности многих веществ (рис. 2.6).

НапримерГ, в энтероцитахЭтонкой кишки Р-гликопротеин ограничивает абсорбцию дигоксина, паклитаксела и др., снижая их биодоступность. В гематоэнцефалическом барьере – препятствует накоплению винбластина, циклоспорина А, антрациклинов и др. в головном мозге.

веществ, способствующим выведению ксенобиотиков и их метаболитов из организма с мочой, желчью, кишечником.

Также Р-гликопротеин может являться причиной резистентности некоторых препаратов. Известно, что в опухолевых клетках повышается продукция Р-гликопротеина, который активно выводит из клетки опухоли противоопухолевые препараты.

Ингибируя активность Р-гликопротеина, можно повысить концентрацию лекарственного средства и эффективность лечения. Например, при ингибировании Р-гликопротеина опухолевых клеток подавляется развитие их резистентности к противоопухолевым препаратам, при применении верапамила (ингибитор Р-гликопротеина в кишечнике, печени и почках) повышается концентрация дигоксина в плазме крови, индуктор рифампицин снижает концентрацию дигоксина соответственно

(рис. 2.7).

20