Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Возбуждении α2-адренорецепторов тормозных нейронов снижает центральную адренергическую активность, что уменьшает соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Уменьшает чувство страха, сердечно-сосудистые и другие расстройства. Результатом угнетающего влияния клонидина на ЦНС является также болеутоляющий (морфиноподобные антиноцицептивные действие связано с действием на рецепторы задних рогов спинного мозга), седативный и снотворный эффекты, а также понижение температуры тела. Клонидин обладает токолитическим действием.

Для предотвращения прессорного действия клонидин вводится перорально или трансдермаль-

Применяется для лечения гипертензий (в том числе резистентной), синдрома дефицита внимания и гиперактивности, абстинентного синдрома (алкоголь, опиоиды или курение), приливов менопаузы. Препарат обладает эффективностью при лечении диареи у диабетиков с вегетативной невропатией, из-за его способности усиливать всасывание соли и воды из кишечника. Местные формы препарата применяются для снижения внутриглазного давления при лечении открытоугольной глаукомы, а также как мидриатическое средство.

Побочные эффекты включают сухость во рту, головокружение, головные боли, сонливость, повышение аппетита, повышение массы тела. Клонидин вызывает синдром отмены – препарат подавляет выброс норэпинефрина из окончаний симпатических волокон, что приводит к снижению артериального давления, но Эвнезапное прекращение лечения может вызвать гипертензию из-за восстановления высвобождения норэпинефрина.

Передозировка клонидина, а также сочетание с алкоголем приводит к быстрому и продолжительному снижению частоты сердечных сокращений с одновременным развитием снотворного эффекта, сопровождаемым длительной потерей сознания /3/.

Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Ксилометазолин (Галазолин), Оксимета-

золин прямо стимулируют α1- и в основном α2-адренорецепторы, являются производными имида-

золина. Оказывают местное сосудосуживающее действие и используются в качестве деконгестантов (от латГ. «de» – приставка, означающая прекращение, устранение, «congestio» – «застой»). Деконгестанты уменьшают отек и гиперемию слизистых оболочек, слезотечение, заложенность носа, чиханье. При ринитах облегчают носовое дыхание, уменьшая приток крови к венозным синусам.

При частом применении возможно раздражение, сухость и жжение слизистой оболочки носоглотки, чихание, гиперсекреция слизистой оболочки полости носа, временная потеря обоняния. Возникает цилиотоксичность – замедление биения ресничек мерцательного эпителия. При длительном применении развивается толерантность. Помимо толерантности долгий прием вызывает синдром «рикошета» – медикаментозный ринит: набухание слизистой оболочки и стойкую заложенность носа. Развитие медикаментозного ринита обусловлено нарушением вегетативной регуляцией сосудов и желез полости носа при использовании препаратов более 7 дней. Развитие атрофического ринита связано с нарушением микроциркуляции и угнетения секреторной функции желез полости носа. В результате у больных развивается стойкая физическая и психическая зависимость, так называемая «нафтизиновая зависимость».

Системное действие проявляется повышением АД. Противопоказаны при артериальной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.

Используются в форме назальных капель, спреев, гелей и глазных капель при ринитах, гайморитах, носовых кровотечениях, конъюнктивитах.

Нафазолин не проходит ГЭБ. Препарат нафазолина пролонгированного действия выпускается в форме эмульсии под названием «Санорин».

Оксиметазолин обладает значительным сродством к α2А-адренорецепторам. Большие дозы могут вызвать гипотонию за счет центрального клонидиноподобного эффекта.

152

β-Адреномиметики

Лекарственные средства данной группы включают неселективные 1- и 2-адреномиметики, селективные 1-адреномиметики и селективные 2-адреномиметики.

Изопротеренол (Изопреналин, Изадрин) – химический аналог норэпинефрина изо-

протеренол является выраженным неселективным агонистом β-адренорецепторов, на α-рецепторы влияет мало.

Его действие на β1-адренорецепторы сердца проявляетсяЦположительным инотропным, хронотропным и дромотропным действием, повышением потребности миокарда в кислороде.

β2-Ассоциированные эффекты включают вазо- и бронходилятацию, гипергликемию.

Изопротеренол расширяет сосуды сердца, легких, скелетных мышц. Повышает систолическое АД и снижает его диастолический компонент, в итоге уменьшает среднее АД. Ухудшает почечный кровоток у здоровых людей, но повышает его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулирует секрецию вазопрессина.

Препарат расширяет бронхи, повышает дренажную функцию мерцательного эпителия и образование сурфактанта в альвеолах легких. Также уменьшает выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток (гистаминаЭ, SRS-A и др.), нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибирует фосфолипазу A2.

В результате активации, связанной с β2-адренорецепторами Na+,К+-АТФазы скелетных мышц вызывает гипокалиемию.

Препарат расслабляет матку, стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез, усиливает липолиз.

Несмотря на наличие избирательных β2-адреномиметиков применяется для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы и бронхоспастических состояний. Вводится в виде ингаляций аэрозоля или в виде таблеток для рассасывания в полости рта.

В кардиологическойГпрактике используется при лечении нарушений АВ-проводимости, для снятия АВ-блокады и профилактики приступов при синдроме Адамса-Стокса-Морганьи9. Преимуществом изопротеренола над прямыми и непрямыми α-,β-адреномиметиками (норэпинефрин, эпинефрин, эфедрин) является отсутствие прессорного действия на сосуды и риска фибрилляции желудочков. При выраженной брадикардии, асистолии, АВ-блокаде вводят внутривенно.

Побочные эффекты связаны с повышением потребности миокарда в кислороде, что создает опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. Несмотря на незначительное проникновение через ЭБ вызывает тремор, головную боль, головокружение, раздражительность, бессонницу.

При длительном приеме изопротеренола возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией, активацией фосфодиэстеразы 4, вызывающей гидролиз цАМФ. Сначала наступает привыкание к таким побочным эффектам, как тремор, тахикардия, так как бронхиальные β2-адренорецепторы более устойчивы к десенситизации.

Вместо бронхолитического эффекта может развиться бронхоспазм, так как КОМТ легочной ткани преобразует изопротеренол в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы.

9 СА-блокада, полная АВ-блокада, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков и пр. острые нарушения сердечного ритма могут спровоцировать обморок, вызванный резким снижением сердечного выброса и ишемией мозга.

153

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Добутамин является структурным аналогом дофамина. Добутамин изначально считался отно-

сительно селективным β1-адреномиметиком. Однако, он представляет собой рацемическую смесь (-) и

(+) изомеров. (+) Изомер является мощным агонистом β1- и антагонистом α1-адренорецепторов, а (-)

изомер является сильным агонистом α1-адренорецепторов. В итоге применяемая в медицинской

практике смесь изомеров действует только на β-адренорецепторы.

В отличие от неселективных адреномиметиков добутамин увеличивает сердечный выброс с

меньшей рефлекторной тахикардией, так как не вызывает β2-ассоциированной вазодилятации. Он оказывает относительно более выраженный положительныйЦинотропный эффект, чем положитель-

ный хронотропный по сравнению с изопротеренолом, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коро-

нарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды. Вследствие ак-

тивации α1-адренорецепторов периферическое сопротивление уменьшается незначительно.

Добутамин вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркте мио-

карда, кардиогенном шоке, операциях на сердце, травмах, кровопотере, сепсисе).

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2–3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2–3 дней к добутамину развивается толерантность.

При быстром введении препаратЭвызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию,

боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиваться флебит.

Сальбутамол, Фенотерол, Тербуталин, Гесапреналин (Ипрадол). Селективные

β2-адреномиметики являются химическими аналогами изопротеренола. Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β2-адреномиметиков зависят от их физико-

химических свойств (см. главу 9).

β2-Адреномиметики слабее, чем неселективный β-адреномиметик изопротеренол, возбуждают ЦНС иГсердце. Сальбутамол повышает ЧСС в 7–10 раз слабее изопротеренола. Наиболее выражено селективное действие у салметерола и формотерола: при их применении редко возникают кардиоло-

гические побочные эффекты. β2-Адреномиметики в отличие от изопротеренола устойчивы к дей-

ствию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. При био-

трансформации сальбутамола и салметерола образуются активные метаболиты /3/.

Препараты β2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назна-

чают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Побочные эффекты β2-адреномиметиков обусловлены активацией β2-адренорецепторов сердца, а

также пресинаптических β2-адренорецепторов, повышающих выделение норэпинефрина. Лекар-

ственные средства этой группы могут вызывать гипокалиемию с удлинением на ЭКГ интервала QT,

увеличивают в крови уровень свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата.

Привыкание к β2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к изопротеренолу.

В более высоких дозах β2-адреномиметики принимают в качестве токолитиков при угрозе выки-

дыша, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Однако существует риск отека лег-

ких у роженицы, а также опасность гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожден-

ного. Наиболее безопасен в качестве токолитика фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты,

не способные проникать через плаценту.

Как и другие β-адреномиметики селективные препараты противопоказаны при тиреотоксикозе,

артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, детям до 2 лет.

154

Симпатомиметики

Представителем группы симпатомиметиков является эфедрин /3/.

Эфедрин – алкалоид эфедры хвощевой (Ephedra equisetina). По химической структуре эфедрин

близок к эпинефрину, но отличается низкой полярностью и высокой липофильностью. Не является

катехоламином и не подвергается быстрому метаболизму, потому имеет относительно длительную продолжительность действия. Применяется в виде соли гидрохлорида.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямыеЦи прямые адреномиметические эффекты:

вытесняет норэпинефрин из везикул адренергических окончаний по конкурентному принци-

пу (без экзоцитоза других компонентов везикул);

ингибирует МАО;

тормозит нейрональный захват норэпинефрина;

активирует адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).

Эфедрин обладает свойствами психомоторного стимулятора: повышает физическую и умствен-

ную работоспособность, придает бодрость, уменьшает потребность во сне, улучшает настроение,

оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

деятельность, повышает АД (тонизирует сосудодвигательный центр, меньшее значение имеет актива-

ция адренорецепторов сосудов). Улучшает кровоток в сердце, скелетных мышцах, суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умеренно расширяет бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Препарат расширяет зрачкиЭ, снижает внутриглазное давление. Эфедрин стимулирует сердечную

При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической зависимости. Психомо-

торная стимуляция обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической системы.

ПрименяетсяГдля лечения энуреза (ночное недержание мочи), так как снижает глубину сна и по-

вышает тонус сфинктера мочевого пузыря. За счет психостимулирующего действие устраняет состоя-

ние нарколепсии (патологическая сонливость). Тонизируя сосудодвигательный центр, эфедрин предотвращает развитие сосудистого коллапса при спинномозговой и эпидуральной анестезии вследствие физиологического антагонизма с местными анестетиками, угнетающими этот центр. Так-

же препарат применяется при анафилактическом шоке, острой артериальной гипотензии. В форме глазных капель эфедрин применяют для осмотра глазного дна и при конъюнктивите, в форме назальных капель – при рините и гайморите.

Побочными эффектами эфедрина являются нервное возбуждение, бессонница, тремор, психиче-

ская зависимость, сердцебиение, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противо-

показан при бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.

Развитие тахифилаксии обусловлено истощением запаса норэпинефрина в везикулах.

5.2.2.2. Адреноблокаторы

К этой группе относятся селективные и неселективные α- и β-адреноблокаторы и непрямые адреноблокаторы – симпатолитики.

α- и β-Адреноблокаторы

Эти препараты называют «гибридными» β-, α-адреноблокаторами /3/.

155

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Лабетолол, Проксодолол, Карведилол. Селективность этих препаратов к адренорецеп-

торам выглядит подобным образом:

β1 = β2 α1 > α2

Лабеталол – обратимый антогонист адренорецепторов. Представляет собой рацелитическую смесь, (S,R) – изомер мощный α-блокатор, а (R,R) – изомер силный боокатор β-рецепторов. Лабеталол оказывает выраженный антигипертензивный эффект. Препарат существенно не влияет на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений. Применяют лабеталол для снижения артери-

ального давления при гипертензии разной степени. ВЦотличие от обычных β-адреноблокаторов ока-

зывает быстрый антигипертензивный эффект. Внутривенные введения производят в условиях стационара при положении больного лежа (постуральная гипотензия). Препарат снижая артериальное давление и уменьшая общее периферическое сопротивление сосудов, не ухудшает маточноплацентарный кровоток, не вызывает задержки внутриутробного развития плода или гипогликемии у новорожденных. Вследствие этого может применяться для лечения артериальной гипертензии при беременности. Внутривенные и пероральные формы также применяют при тяжелой преэклампсии10.

Проксодолол оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие, а также эффективно снижает внутриглазное давление при глаукоме. В основном применяется в виде глазных капель как противоглаукомное средство.

При применении «гибридныхЭ» β-, α-адреноблокаторов возможны головокружение (как явление постуральной гипотензии), головная боль, тошнота, обстипация или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Бронхоспазма препараты обычно не вызывают, однако у больных бронхиальной астмой следует соблюдать осторожность.

α-Адреноблокаторы

Блокада α1-адренорецепторов не позволяет реализоваться передаче сигнала через Gg-белок на фосфолипазуГС. Активность фосфолипазы остается низкой и синтез в клетке ИФ3 и ДАГ не повышается. В отсутствие ИФ3 и ДАГ не происходит повышения уровня внутриклеточного Са2+, необходимого для активации кальмодулин-зависимого сокращения гладких мышц.

Блокада α2-адренорецепторов не позволяет Gi-белку, связанному с рецептором, тормозить активность аденилатциклазы и в клетке за счет работы этого фермента повышается уровень цАМФ. Зависимые от цАМФ протенкиназы фосфорилируют КЛЦМ и делают ее неактивной. В итоге, без КЛЦМ резко замедляется процесс фосфорилирования легких цепей миозина, благодаря которому протекает акт сокращения гладкомышечной клетки.

α-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние селективного α-адреномиме- тика фенилэфрина, ослабляют эффекты норэпинефрина, обусловленные действием на α-адреноре- цепторы (при этом сохраняются β1-адреномиметические эффекты). На фоне α-адреноблокаторов действие эпинефрина «извращается» – снижается артериальное давление, так как сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, а сосудорасширяющие β2-адренорецепторы остаются доступными для активации.

α-Адреноблокаторы оказывают гипотензивное действие в результате угнетения сосудодвигательного центра, расширения артерий и емкостных вен. АД снижается по ортостатическому (постуральному) типу – значительно сильнее в вертикальном положении, чем в горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для профилактики ортостатического коллапса после введения α-адреноблокаторов необходимо лежать в течение 1–2 ч. Расширение вен сопровождается уменьшением преднагрузки на сердце.

10 Возникающая после 20 недель беременности гипертензия и протеинурия. Преэклампсия некоторое время имеет вялое течение, а затем внезапно прогрессирует в эклампсию, которая может завершиться летальным исходом.

156

α-Адреноблокаторы расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов увеличивает выделение норэпинефрина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Норэпинефрин, активируя β-адреноре- цепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект α-адреноблокаторов.

α-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных

ламина связано не только с блокадой α-адренорецепторовЦ, но и с прямым миотропным действием (способностью непосредственно нарушать процесс взаимодействия актина и миозина).

каплях), стимулируют перистальтику кишечника и секрецию желудочного сока.

Фентоламин. При введении в организм фентоламин конкурирует с катехоламинами за взаи-

модействие с α1- и α2-адренорецепторами, которые блокирует в равной степени.

Для фентоламина характерно полирецепторное действие: помимо блокады α1- и α2-адренорецеп- торов он блокирует 5-НТ-рецепторы и калиевые каналы мембран, активирует М-холинорецепторы и гистаминовые H1 и H2-рецепторы, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, усиливает про-

дукцию инсулина.

Вазодилятация сопровождается снижением общего периферического сопротивления и пониже-

нием АД, главным образом заЭсчет диастолического. Возможно вазодилятирующее действие фенто-

Гипотензивный эффект фентоламина сопровождается кардиостимулирующим действием. Это связано с тем, что фентоламин блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы симпатических нервов. В результате секреция норэпинефрина резко возрастает, и он оказывает влияние на β1- адренорецепторы миокарда, которые в условиях блокады α-адренорецепторов остаются свободными. В итоге:

Гактивация β1-адренорецепторов миокарда вызывает увеличение частоты и силы его сокращений, повышает потребность миокарда в кислороде, минутный объем крови (сердечный выброс). Рост сердечного выброса в значительной мере ограничивает гипотензивный эффект фентоламина.

активация β1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата способствует секреции ренина. Под влиянием ренина усиливается образование ангиотензина I из ангиотензиногена, повышается уровень ангиотензина II. Данный эффект также ограничивает гипотензивное действие фентоламина.

Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов на окончаниях парасимпатических нервных волокон ведет к усилению экзоцитоза ацетилхолина, и в результате, к повышению перистальтики кишечника, тонуса ЖКТ в целом и стимуляции секреции желудочного сока. Эффект связан и со стимуляцией H2-гистаминовых рецепторов.

Фентоламин блокирует α1-адренорецепторы m. dilatator pupillae, на этом фоне начинает преобладать тонус парасимпатической нервной системы и ацетилхолина, за счет влияния на М3-холиноре- цепторы m. sphincter pupillae приводит к миозу. Миоз не сопровождается нарушениями аккомодации. Это связано с тем, что цилиарная мышца не получает симпатической иннервации.

Препарат применяется при лечении артериальной гипертензии у больных с феохромоцитомой. Феохромоцитома – опухоль гормонпродуцирующих клеток мозгового вещества надпочечников, которая вырабатывает в автономном режиме норэпинефрин и эпинефрин. Избыток катехоламинов в

организме больного приводит к развитию тяжелой артериальной гипертензии, аритмий, панических атак.

Фентоламин применяют обычно для предоперационной подготовки у больных с феохромоцитомой. Кроме того, препарат применяют для купирования гипертонических кризов при феохромоци-

томе, при развитии синдрома рикошета после прекращения приема клонидина и передозировке кокаина.

157

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Препарат не применяют при эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии (гипертонической болезни). Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов приводит к усилению секреции катехоламинов и гипотензивный эффект препарата со временем исчезает. При феохромоцитоме опухоль продуцирует катехоламины в автономном режиме, независимо от состояния α2- адренорецепторов, поэтому их блокада фентоламином не приводит к дополнительной секреции катехоламинов и не усугубляет состояние пациента.

Реже препарат применяют для устранения сосудистых спазмов у пациентов с синдромом Рейно

(внезапными вазоспастическими реакциями сосудов конечностей).

неоперабельных случаях. Ц

Препарат вызывает постуральную гипотензию. Для предупреждения этого состояния во время инъекции и в течение 1,5–2 ч после нее больные должны находиться в положении лежа. Возможно развитие тахикардии (блокада пресинаптических α2-адренорецепторов), препарат повышает потребность миокарда в кислороде (за счет влияния катехоламинов на незаблокированные β-адрено-

рецепторы) вплоть до приступов стенокардии.

Троподифен (Тропафен) аналогично фентоламину расширяет периферические сосуды и снижает артериальное давление. Длительно уменьшает или полностью устраняет эффекты, вызванные эпинефрином, норэпинефрином и др. адреностимуляторами. Расширяет периферические сосуды, снижает АД, оказывает слабое холиноблокирующее действие и обладает антисеротониновой ак-

тивностью.

Применяется при гипертонических кризах, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно); трофических язвах голеней; для диагностики феохромоцитомы, лечения вызванных ею гипертензивных состояний и купирования кризов в период обследования и операции. Также при оперативных вмешательствах с целью предупреждения симпатомиметических

реакций.

ДигидроэрготоксинГЭявляется дигидрированным алкалоидом спорыньи. Оказывает сосудо-

К побочным действиям тропафена относятся тахикардия, головокружение, ортостатический коллапс.

Феноксибензамин, в отличие от фенталамина, вызывает длительную и необратимую блока-

ду α-адренорецепторов: α1 > α2 (действие после приема внутрь продолжается до 2 сут или более).

Феноксибензамин служит для лечения больных с феохромоцитомой перед операцией, а также в

Как и фентоламин и троподифен, феноксибензамин не используется при лечении гипертониче-

ской болезни, так как часто вызывает такие побочные проявления, как ортостатическая гипотония, рефлекторная тахикардия, головокружение, слабость и другие. Побочные действия феноксибензамина объясняют неселективностью действия на α-адренорецепторы (блокада пресинаптических α2адренорецепторов).

расширяющее, гипотензивное, артериодилатирующее действие. Блокирует пре- и постсинаптические α-адрено- и дофаминовые рецепторы, препятствует связыванию норэпинефрина и дофамина с постсинаптическими мембранами, подавляет прессорное действие катехоламинов /3/.

Проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный. Вызывает дилатацию периферических сосудов, уменьшает ЧСС, увеличивает синтез и высвобождение норэпинефрина, повышает сократимость миокарда. Снижает интенсивность анаэробного метаболизма и стимулирует потребление кислорода тканями мозга, активирует внутриклеточный метаболизм функционально поврежденных нейронов, действует на нейрохимические процессы при старении мозговой ткани.

Применяется при заболеваниях периферических артерий, облитерирующем атеросклерозе, диабетической ангиопатии, спазме артерий при тромбозах, тромбофлебитах, нарушениях мозгового

158

кровообращения, артериальной гипертонии, нарушениях кровоснабжения сетчатки и сосудистой оболочки глаза, болезни Меньера11.

Побочные эффекты препарата – анорексия, диспептические явления, боль в животе, нарушение зрения, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь.

Дигидроэрготоксина метансульфонат (дигидроэргокристин) входит в состав комбинированных антигипертензивных препаратов бринердин, кристепин и синепрес.

Пророксан (Пирроксан) – α-адреноблокатор, действующий как на периферические, так и

на центральные адренорецепторы. Снижает тонус гладкойЦмускулатуры артерий, уменьшает общее

периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление. Блокируя центральные α-адренорецепторы, препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакции стресса, уменьшает психическое напряжение и тревогу подобно дневным анксиолитикам, тормозит секрецию гормонов гипофиза и глюкокортикоидов.

Применяется для лечения и профилактики гипертонических кризов. При гиперсимпатикотонии препарат уменьшает психическое напряжение, тревогу, у больных с аллергическими дерматозами

уменьшает зуд.

Также применяют как профилактическое средство при возбуждении вестибулярного аппарата

(при морской и воздушной болезниЭ, болезни Меньера), эффект более выражен при сочетании с хо-

линоблокаторами и противогистаминными препаратами. Назначают также для ослабления явлений опиатной и алкогольной абстиненции.

Бутироксан является блокатором периферических и центральных α-адренорецепторов, ока-

зывает гипотензивное действие. Частично обладает центральным Н-холиноблокирующим действием. Одновременно препарат усиливает действие холиноблокаторов. Бутироксан относят к психотропным препаратам, уменьшает психическое напряжение, тревогу, зуд.

Используется для лечения отравления атропином, а также артериальной гипертензии, алкогольной и опиатнойГабстиненции. Побочным действием является брадикардия.

Толазолин относится к классу имидазолов. Препарат является неселективным конкурентным антагонистом α-адренергических рецепторов: α2 >> α1. Вазодилатирующий эффект возникает в том числе и за счет гистаминоподобного эффекта. Толазолин снижает системное артериальное давление.

Используется для лечения спазмов периферических кровеносных сосудов (например, при акроцианозе). Толазолин является основным вазодилататором в терапии неонатальной легочной гипертензии. Выживаемость новорожденных при его применении составляет 77%.

Частыми осложнениями являются эрозии желудка с желудочно-кишечным кровотечением, для их профилактики с толазолином обычно вводятся Н2-блокаторы (ранитидин).

Так же, как и фентоламин в отличие от феноксибензамина, препарат обладает кратковременным и обратимым действием.

Толазолин, как и фентоламин, может использоваться для лечения гипертонического криза, возникающего при тираминовом синдроме (см. главу 8) или из-за отмены клонидина.

Празозин обладает в 1000 раз более выраженным аффинитетом к α1-адренорецепторам, чем к пресинаптическим α2-адренорецепторам: α1 >>>> α2. Кроме α1-адреноблокирующих свойств, обладает миотропным спазмолитическим действием, поскольку ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление цАМФ.

В отличие от неселективных α-адреноблокаторов селективный α1-адреноблокатор празозин обес-

11 Не гнойное заболевание внутреннего уха, характеризующееся увеличением объема эндолимфы и повышением внутрилабиринтного давления, в результате чего возникают рецидивирующие приступы прогрессирующей глухоты, шума в ушах, системного головокружения, нарушения равновесия и вегетативных расстройств.

159

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

печивает подавление функции только постсинаптических рецепторов, при этом α2-адренорецепторы остаются свободными и сохраняют способность угнетать выделение норэпинефрина из синапса. В результате празозин не вызывает развития тахикардии, а гипотензивный эффект более устойчивый и длительный.

Кроме того, незаблокированные α2-адренорецепторы на окончаниях парасимпатических нервных волокон контролируют экзоцитоз ацетилхолина, что не вызывает повышение перистальтики и тонуса кишечника.

Празозин уменьшает регионарное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызыва-

Празозин улучшает липидныйЭсостав крови. Он значительноЦснижает в крови содержание общего холестерина, ЛПНП и одновременно повышает уровень антиатерогенных ЛПВП. Под влиянием празозина также снижается содержание триглицеридов.

ет сильную ортостатическую гипотензию.

Для празозина характерен так называемый феномен первой дозы – резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, которое особенно выражено в ортостатическом положении и проявляется головокружением и в ряде случаев обмороком. В связи с этим в первый раз празозин принимают в

половинной дозе, перед сном, отменив предварительно мочегонные средства.

Празозин снижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких, увеличивает сократимость миокарда, улучшает внутрисердечную гемодинамику, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов, обладает умеренной холинолити-

ческой активностью.

Празозин повышает чувствительность тканей к действию инсулина. Он вызывает снижение уровня глюкозы и инсулина у больных гипертонической болезнью.

Преобладание α1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужило основанием для лечения больных с начальной стадией доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

ПредстательнаяГжелеза – железисто-мышечный орган, который охватывает начальные отделы уретры. С возрастом добавочные дольки предстательной железы под влиянием мужских половых гормонов подвергаются гиперплазии, увеличиваются и сдавливают уретру. При этом ток мочи затрудняется, она не полностью удаляется из пузыря во время акта мочеиспускания (возникает ощущение «неполного опорожнения пузыря»). Препараты, блокируя α1- адренорецепторы шейки мочевого пузыря, уретры и мышечных элементов предстательной железы улучшают динамику мочеиспускания, улучшают кровоснабжение и биоэнергетику детрузора мочевого пузыря.

В связи с этим празозин считается особенно показанным для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной аденомой предстательной железы, атерогенной дислипидемией, са-

харным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Празозин деметилируется в печени с образованием 4 активных метаболитов, на которые прихо-

дится 25% фармакологической активности. ипотензивный эффект празозина развивается через 2–3 ч

после приема внутрь и продолжается на протяжении 4–6 ч. При регулярном приеме стабильное снижение АД наступает через 4–6 нед и сохраняется в течение нескольких дней после отмены (дей-

ствуют активные метаболиты).

Празозин при длительном применении оказался недостаточно эффективным как антигипертен-

зивный препарат у больных черной расы (30–35%), а также у молодых белых мужчин (46%). И лишь у белых мужчин в возрасте 60 лет и старше антигипертензивная эффективность празозина была доста-

точно высокой (66%).

Терапия празозином сопровождается развитием ранней (через 3–4 дня) и поздней (через 1–2 нед)

толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности обусловлен ухудшением крово-

тока в почках и увеличением объема циркулирующей крови при длительном введении празозина.

160

Применение празозина ограничивают побочные явления – слабость, сонливость, головокружение,

а также непродолжительное действие и недостаточно высокая антигипертензивная эффективность

при длительном применении.

Теразозин также является обратимым селективным α1-адреноблокатором. Как и празозин об-

ладает антигипертензивным действием и применяется при нарушениях мочеиспускания при добро-

качественной гиперплазии предстательной железы.

мальной части уретры и предстательной железы, теразозин уменьшает сопротивление току мочи и нормализует мочеиспускание у больных с аденомой предстательной железы. Не оказывает влияния на размер предстательной железы.

Антигипертензивный эффект препарата обусловлен расширением артериол и венул. Теразозин уменьшает общее периферической сопротивление сосудов и венозный возврат к сердцу, снижает пред- и постнагрузку на сердце и АД.

Блокируя α1-адренорецепторы гладких мышц треугольникаЦи шейки мочевого пузыря, прокси-

Длительное лечение обычно не вызывает развития рефлекторной тахикардии. Препарат незначи-

тельно влияет на сердечный выброс, перфузию почек и скорость клубочковой фильтрации.

Теразозин обладает высокойЭбиодоступностью. Метаболизируется в печени путем гидролиза, де-

метилирования и деалкилирования с образованием 4 метаболитов, один из которых фармакологиче-

ски активен. Период полувыведения теразозина составляет 9–12 часов, t1/2 не изменяется при наруше-

нии функции почек, в связи, с чем пациентам с почечной недостаточностью и больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Доксазозин структурно подобен празозину, обладает сходным с ним механизмом действия и фармакологическими эффектами. Снижает АД без возникновения рефлекторной тахикардии и эф-

фекта первой дозы, уменьшает концентрацию атерогенных фракций липопротеинов в плазме, увели-

чиваетГколичество ЛПВП и тканевого активатора плазминогена, подавляет синтез коллагена в сосуди-

стой стенке и агрегацию тромбоцитов. Основным отличием препарата от других α1-адренобло-

каторов является продолжительное действие, фармакологический эффект препарата сохраняется в течение 24–36 ч, что позволяет его принимать 1 раз в сутки.

Тамсулозин является конкурентным антагонистом α1-адренорецепторов со структурой весьма отличающейся от большинства других α1-адреноблокаторов. По своему действию является типичным

α1-адреноблокатором. В отличие от празозина обладает высокой селективностью в отношении α1А и

α1D подтипов адренорецепторов и очень слабо блокирует α1В-подтип рецепторов (α1А:α1В=38:1) /3/.

Поскольку α1А подтип рецепторов преобладает в тканях предстательной железы, а α1В подтип – в

гладкомышечных клетках сосудов, то тамсулозин весьма избирательно действует на мочевыводящие пути, облегчая отток мочи у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, но,

практически не влияя на уровень АД.

Основной областью применения тамсулозина является консервативное лечение доброкачествен-

ной гиперплазии предстательной железы. При недостаточной эффективности обычную дозу

(0,4 мг/сут в 1 прием) можно увеличить (до 0,8 мг/сут), однако в этом случае возрастает риск развития гипотензивных состояний. Повышенный риск ортостатической гипотонии обычно возникает в начале лечения.

Тамсулозин также расслабляет радиальные мышцы радужной оболочки, блокируя постсинапти-

ческие α1-адренорецепторы (тамсулозин имеет более сильный аффинитет, чем другие α1-адрено-

блокаторы), что приводит к развитию Floppy iris syndrome.

161