3.1.1. Энзимы

Роль энзимов в обеспечении процессов жизнедеятельности огромна. Неудивительно, что вещества, модулирующие их активность, обладают высокой биологической активностью, порой являются высокотоксичными веществами.

Энзимы - это белки, выполняющие функции биологических катализаторов. Они ускоряют достижение состояния равновесия обратимых экзергических реакций, типа: АВ « А + В, путем снижения энергии активации субстратов. Высокая энергия активации многих экзергических реакций препятствует их протеканию в условиях температурного режима организма. Примером таковых является расщепление перекиси водорода. In vitro предварительное нагревание увеличивает кинетическую энергию молекул Н₂О₂, что и инициирует процесс, который, будучи экзотермическим, в дальнейшем сам поддерживает свое течение. В условиях организма связывание перекиси водорода энзимом пероксидазой приводит к снижению энергии активации, что обеспечивает прохождение реакции в условиях температуры тела.

Скорость каталитических превращений веществ в организме определяется специфической активностью энзимов, их содержанием в клетках и тканях, наличием субстратов и регуляторов активности в среде. При нормальных условиях интенсивность процессов поддерживается на определенном уровне. Регуляция осуществляется различными механизмами, среди которых основные - модуляция количества энзимов, их специфической активности, изменение биодоступности субстратов и т.д. Основные пути регуляции ферментативных процессов представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Пути регуляции ферментативных процессов

Возможные механизмы модуляции активности энзимов химическими веществами представлены на таблице 1.

Таблица 1. Механизмы изменения каталитической активности энзимов в условиях действия токсикантов

Усиление каталитической активности - усиление синтеза энзимов - блокада разрушения энзимов - активация энзимов

Угнетение каталитической активности - угнетение синтеза энзимов - ускорение разрушения энзимов - угнетение специфической активности

Изменение конформации энзимов

3.1.1.1. Усиление каталитической активности

Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов.

Физиологическими индукторами синтеза энзимов являются многие субстраты и вещества, повышающие содержание коэнзимов в биосредах. Некоторые гормоны выступают в качестве индукторов синтеза белка. Так, трииодтиронин у тиреоэктомированных крыс существенно увеличивает содержание глюкозо-6-фосфатазы и НАДН-цитохром-с-редуктазы в микросомах печени. Стероидные гормоны - активные индукторы синтеза ферментов, например, триптофанпирролазы и др.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов относятся барбитураты, циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие. Токсичность такого известного токсиканта, как 2,3,7,8-тетрахлорпарадибензодиоксин (диоксин, ТХДД) в настоящее время связывают именно со способностью вызывать индукцию синтеза ферментов. Среди индукторов многие - канцерогены. Например, 3,4-бенз(а)пирен, 5-метилхолантрен.

Активность энзима зависит от наличия в биосредах кофакторов или простетических групп. Функции кофакторов выполняют различные витамины и ионы металлов. Их поступление в организм необходимо, однако передозировка сопровождается интоксикацией. Особенно опасно перенасыщение организма жирорастворимыми витаминами (А, Д). Стойкое повышение ионов кальция в цитоплазме клеток, отмечаемое при интоксикациях некоторыми веществами, сопровождается чрезмерной активацией ряда ферментов (см. ниже).

Существенное влияние на активность ферментов оказывают вещества, блокирующие процессы их разрушения. Все белковые молекулы в организме имеют определенное время жизни. Процессы непрерывающегося синтеза уравновешиваются столь же постоянным разрушением белка. Период полусуществования различных энзимов колеблется в широких пределах. Например для альдолазы мышечной ткани крыс он составляет около 20 дней, для каталазы - 1 день, для триптофанпирролазы печени - 2 часа. В процессе разрушения энзимов принимают участие протеазы и эндопептидазы. Разрушение короткоживущих белков осуществляется также энзимами аппарата Гольджи. Ингибиторами разрушения энзимов (и других белков) являются ингибиторы протеаз/пептидаз. К числу таких относятся некоторые карбамилфосфаты и др.

Разрушение SH-содержащих энзимов иногда начинается с окисления этих групп. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом, защищая сульфгидрильные группы, могут предотвращать разрушение энзимов. Эти эффекты также могут лежать в основе токсического процесса.

Особую роль в токсикологии играют механизмы активации лизосомальных ферментов, вызывающих, при выходе в цитоплазму, аутолиз клеток. Посредством такого механизма действуют на организм многочисленные вещества среди которых иприты, СCl₄, и т.д.