- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
- •2. Локализация процессов биотрансформации
- •3. Первая фаза метаболизма
- •3.1.1.1.1. Реакции, катализируемые цитохромомР-450
- •Эпоксидирование и гидроксилирование ароматических соединений.
- •3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (фмо)
- •3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
- •3.1.3. Дегидрогеназы
- •3.1.4. Флавопротеинредуктазы
- •4.1. Ацетилирование
- •4.2. Другие реакции ацилирования
- •4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
- •4.4. Конъюгация с сульфатом
- •4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
- •6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
- •6.1. Генетические факторы
- •6.2. Пол и возраст
- •6.3.1.1. Индукторы метаболизма
- •6.3.1.2. Механизмы индукции
- •6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
- •6.3.2. Угнетение активности энзимов
6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
Способность органов и тканей метаболизировать ксенобиотики зависит от набора и активности энзимов, участвующих в процессе. В значительной степени активность энзимов является внутренней характеристикой конкретной ткани, определяется генетическими особенностями организма и зависит от пола и возраста. Дополнительными факторами, порой существенным образом влияющими на содержание и активность энзимов, являются условия окружающей среды. Это прежде всего химические вещества, выступающие в качестве индукторов или ингибиторов энзимов, питание и действие патогенных факторов (таблица 5).
Таблица 5. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
ЕСТЕСТВЕННЫЕ: вид, пол, возраст, питание
ИНДУКТОРЫ ФЕРМЕНТОВ: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды и др.
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ: метирапон, 7,8-бензофлавон, кобальт, SKF-525 и др.
ПОВРЕЖДЕНИЯ СТРУКТУРЫ ОРГАНА: хлорированные углеводороды, тироксин, аллоксан, морфин, гепатотомия, адреналэктомия, кастрация самцов, голод |
6.1. Генетические факторы
Особи одного и того же вида живых существ порой значительно различаются по способности метаболизировать ксенобиотики. Это во многом детерминировано генетически. Так, в популяции людей выявляются лица, обладающие пониженной активностью цитохромР-450 зависимых оксидаз. «Слабые метаболизанты» могут отличаться отсутствием некоторых изоэнзимов, необходимых для катализа ряда превращений ксенобиотиков.
Полиморфизм метаболизма ксенобиотиков отмечен для процессов ацетилирования ароматических веществ, содержащих амино-, сульфо-, амидную группу. Лица со слабым напряжением процессов ацетилирования более подвержены некоторым аллергическим реакциям, вызываемым химическими веществами. С другой стороны, излишне напряженный процесс ацетилирования ксенобиотиков может иметь пагубные последствия в результате биоактивации арилгидразинов.
6.2. Пол и возраст
В опытах на лабораторных животных, в основном грызунах, показано, что половые гормоны принимают участие в регуляции активности энзимов метаболизма ксенобиотиков и прежде всего монооксигеназ. Так, взрослые самцы крыс быстрее метаболизируют такие вещества, как гексабарбитал, аминопирин, аминофенол и т.д. Вместе с тем анилин и его аналоги подвергаются биопревращению в организме самцов и самок с одинаковой скоростью. Кастрация нередко сопровождается снижением скорость метаболизма ксенобиотиков. У человека половые различия выражены не столь существенно.
Отличия метаболизма ксенобиотиков, обусловленные возрастом, наиболее отчетливо проявляются у новорожденных и лиц пожилого возраста. Хорошо известно, что недостаточно развитая система метаболизма ксенобиотиков у новорожденных делает их особенно чувствительными к ряду токсикантов. Токсический процесс может стать следствием как накапливающихся в организме исходных продуктов, так и промежуточных метаболитов, не подвергающихся дальнейшей биотрансформации.
В старческом возрасте наблюдается снижение клиаренса ксенобиотиков отчасти обусловленное понижением интенсивности метаболизма. Нарушение метаболизма ксенобиотиков печенью в старческом возрасте может являться следствием уменьшения интенсивности печеночного кровотока, хронических патологических процессов в печени, связанного с возрастом снижения активности ферментов.
6.3. Влияние химических веществ
Ксенобиотики, поступающие в организм могут оказывать влияние на процессы метаболизма. При этом изменяется скорость, а порой и характер биопревращений как самих этих веществ, так и других соединений, поступающих в организм одновременно или вслед за ними. Теоретически можно выделить три группы химических соединений, по-разному влияющих на метаболизм чужеродных веществ:
1. Практически не влияющие на активность энзимов метаболизма;
2. Повышающие активность энзимов - индукторы;
3. Угнетающие активность энзимов - ингибиторы.
Важно иметь в виду, что одно и то же вещество может выступать и как индуктор и как ингибитор метаболизма другого вещества, в зависимости от того в каком порядке ксенобиотики поступают в организм - сукцессии или комбинации (см. ниже).
6.3.1. Индукция энзимов
Многие химические вещества, как эндогенные, так и поступающие из окружающей среды, обладают способностью усиливать синтез в организме энзимов биотрансформации ксенобиотиков. Этот феномен, получивший название индукции энзимов, существенным образом определяет чувствительность живых существ к действию токсикантов. Несколько сот химических веществ совершенно разного строения, как установлено, являются индукторами монооксигеназ и других ферментативных систем. К числу сильных индукторов микросомальных ферментов принадлежат многие лекарства и промышленные токсиканты. Все индукторы - жирорастворимые органические вещества. Их действие как правило неспецифично, то есть индуктор вызывает повышение активности более чем одного энзима. Индукция возможна, как правило, при повторном введении соединения.