- •Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
- •1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
- •2. Локализация процессов биотрансформации
- •3. Первая фаза метаболизма
- •3.1.1.1.1. Реакции, катализируемые цитохромомР-450
- •Эпоксидирование и гидроксилирование ароматических соединений.
- •3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (фмо)
- •3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
- •3.1.3. Дегидрогеназы
- •3.1.4. Флавопротеинредуктазы
- •4.1. Ацетилирование
- •4.2. Другие реакции ацилирования
- •4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
- •4.4. Конъюгация с сульфатом
- •4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
- •6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
- •6.1. Генетические факторы
- •6.2. Пол и возраст
- •6.3.1.1. Индукторы метаболизма
- •6.3.1.2. Механизмы индукции
- •6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
- •6.3.2. Угнетение активности энзимов
4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
Органические вещества, содержащие в молекуле лабильные атомы водорода, галогенов и др., в организме могут взаимодействовать с SH-содержащими эндогенными соединениями: цистеином, ацетилцистеином, глутатионом и т.д.
Реакции конъюгации восстановленного глутатиона с электрофильными субстратами катализируют энзимы глутатион-S-трансферазы (GST). Хотя GST обнаружены практически во всех тканях организма млекопитающих, уровень энзимов в печени - максимален. В этом органе GST составляет до 10% общего количества цитозольных протеинов печени. GST - большое семейство энзимов, в котором набор изоформ часто специфичен для отдельных тканей. Их активность индуцируется при поступлении в организм различных ксенобиотиков. В подавляющем большинстве случаев взаимодействие ксенобиотиков с глутатионом приводит к их детоксикации, однако известны примеры биоактивации. Так, конъюгация глутатиона с 1,2-дигалогеналканами (дихлорэтан, дибромэтан) приводит к образованию продукта: S-(2-галогеналкан), который в дальнейшем превращается в активный циклический эписульфониум-ион (рисунок 13).
Рисунок 13. Биоактивация дибромэтана при участии глутатион-S-трансферазы
Глутатион, вступивший в реакцию конъюгации с веществом подвергается расщеплению (рисунок 14). В результате из организма выделяется метаболит в связанной с N-ацетилцистеином форме (меркаптуровые кислоты).
Рисунок 14. Взаимодействие ксенобиотика с глутатионом и последующее превращение комплекса
Аналогичным образом происходит взаимодействие ксенобиотиков с цистеином и ацетилцистеином:
4.6. Метилирование
Для многих веществ процесс превращения завершается этапом метилирования молекулы.
Метилированию могут подвергаться молекулы, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы в структуре. В качестве донора метильной группы выступает метионин в форме S-аденозилметионина (SАМ). Перенос радикала осуществляют соответствующие N-, O-, S-метилтрансферазы:
Среди эндогенных веществ таким образом при участии фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) метаболизируют адреналин, норадреналин, дофамин. При этом образуются малоактивные 3-метоксипроизводные катехоламинов.
5. Энзимы кишечной флоры
Метаболизм химических соединений в кишечнике возможен при участии бактериальных энзимов. Действие энзимов сопровождается расщеплением продуктов ll фазы метаболизма, поступающих в кишечник с желчью, и образованием исходных метаболитов. Этот процесс проходит при участии гидролаз, расщепляющих прежде всего глюкурониды и сульфаты. Реабсорбция образовавшихся веществ замыкает цикл внутрипеченочной рециркуляции ксенобиотиков. Кроме того, анаэробная среда кишечника обеспесчивает возможность восстановления некоторых химических веществ бактериями. Например, восстановление нитроароматических соединений сопровождается образованием аминов, которые, поступая в печень вновь подвергается метаболизму. Бактериальная b-глюкуронидаза и нитроредуктаза играют исключительно важную роль в процессе многоэтапной биоактивации 2,6-динитротолуола (рисунок 15).
Рисунок 15. Взаимодействие печеночных энзимов и энзимов флоры кишечника в процессе биоактивации канцерогена 2,4-динитротолуола