2. Почечная экскреция
Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако через орган протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря сильной васкуляризации и хорошему кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса выделение через почки лежат три механизма (рисунок 1):
- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;
- секреция эпителием почечных канальцев;
- реабсорбция клетками эпителия.
Через почки прокачивается около 700 мл плазмы крови в минуту, из которых 20% (125 - 130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный барьер. Более 99% отфильтрованной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах.
Рисунок 1. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков через почки.
Фильтрация:
- все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови.
Секреция:
- органические кислоты, мочевая кислота и т.д.;
- сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и т.д.;
Реабсорбция:
- пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;
- неионизированные молекулы органических кислот;
- активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов.
2.1. Фильтрация
Фильтрация осуществляется в почечных клубочках, при этом фильтрат преодолевает барьер, образованный эндотелием капилляров, формирующих клубочек, базальной мембраной и эпителием капсулы клубочка. Общая площадь поверхности более чем 1,7 - 2,5 миллионов клубочков обеих почек составляет около 2 - 3 м2.
Диаметр пор базальной мембраны составляет у разных видов млекопитающих 2 - 4 нм; общая площадь пор: 4 - 10% от общей фильтрационной поверхности (для сравнения в мышцах - 0,1%). Поры между эндотелиальными и эпителиальными клетками почечного клубочка равны 25 - 50 и 10 - 25 нм соответственно. Таким образом почки работают как мощный ультрафильтр, задерживающий высокомолекулярные вещества и пропускающий все молекулы с малой и средней массой. Фильтрат содержит все составные части плазмы крови, имеющие размеры меньше, чем размеры фильтрующих пор базальной мембраны. Для молекул с молекулярной массой более 15000 возможности фильтрации существенно снижаются. Протеины плазмы крови (и связанные с ними низкомолекулярные вещества) не подлежат фильтрации. Для фильтрации через клубочковый аппарат почки жиро- и водо-растворимость веществ не является определяющим фактором.
Движущая сила фильтрации складывается из артериального давления в гломерулярных капиллярах, минус гидростатическое давление в боуменовой капсуле, минус коллоидно-осмостическое давление плазмы крови. Давление крови в гломерулярных капиллярах с помощью различных механизмов поддерживается на уровне 50 - 80 мм Hg. Эффективное фильтрационное давление в почках составляет около 8 мм Hg.
Скорость фильтрации зависит от ряда факторов и может увеличиваться при:
- повышении давления крови в гломерулярных капиллярах;
- уменьшении содержания белка, особенно альбумина, в плазме крови;
- понижении гидростатического давления в боуменовой капсуле;
- увеличении числа функционирующих гломерул.
В норме, благодаря наличию прегломерулярных анастомозов, существенная часть клубочков находится в неактивном состоянии. Их включение в процесс выделения существенно увеличивает интенсивность процесса фильтрации.
Поскольку белки плазмы крови не подлежат фильтрации, через почки выделяются лишь вещества, не связанные с белками. Так как свободная и связанная фракция ксенобиотика в крови находится в состоянии динамического равновесия, то как только свободная часть отфильтровывается, связанная освобождается из связи с белками. Если связь прочная и высвобождение веществ происходит с малой скоростью процесс выделения вещества растягивается во времени.
Некоторые вещества практически полностью отфильтровываются в клубочках почек в течение нескольких часов. Так как в течение минуты фильтрации подвергается около 130 мл плазмы, скорость почечной элиминации веществ, выделяющихся исключительно посредством фильтрации можно рассчитать по формуле:
t1/2 = ln2 (VD/FR)
t1/2 - период полувыведения;
FR - скорость фильтрации (130 мл/мин);
VD - объем распределения.
При различных объемах распределения период выведения фильтрующихся веществ будет существенно различен:
|
VD (л) |
4 |
15 |
55 |
200 |
|
t1/2 (мин) |
20 |
80 |
290 |
1060 |
Если объем распределения вещества известен, то на основе величины периода полувыведения можно также судить, быстрее или медленнее элиминируется вещество, чем можно было бы ожидать, исходя из расчета скорости фильтрации плазмы. Если отличия существенны следует думать о дополнительных механизмах выведения вещества через почки.