1.3. Тахифилаксия

Тахифилаксией называется явление развития толерантности к веществу, вводимому в действующей дозе, уже после однократного контакта с ним.

Формирование тахифилаксии - дозо-зависимый феномен. В ряде случаев повторное действие токсиканта в малых и даже умеренных дозах не приводит к формированию толерантности. Однако эффект развивается после однократного действия вещества в высокой дозе. Иногда тахифилаксия развивается и на подпороговые дозы веществ (показано для атропина). Тахифилаксия продолжается до полного прекращения биологического действия соответствующего ксенобиотика.

Эффект можно вызвать как на целом животном, так и на изолированных органах. Если в дыхательные пути морских свинок ввести аэрозоль серотонина, быстро развивается бронхоспазм и астмоподобное состояние. Не смотря на продолжающуюся ингаляцию вещества через некоторое время состояние животных нормализуется, что свидетельствует о формировании толерантности к нему. Введение большой дозы норадреналина также приводит к резкому снижению чувствительности к препарату. При продолжительной инфузии норадреналина его прессорное действие постепенно ослабляется, в итоге восстанавливается исходное значение артериального давления. Более того, прекращение введения катехоламина приводит к развитию выраженной гипотензии. Причину тахифилаксии следует искать в изменении функций многих биологических систем, однако основной, по-видимому, является изменение функционального состояния рецепторного поля сосудистого русла.

На препарате изолированной стенки аорты собаки тахифилаксию можно вызвать в отношении ацетилхолина, гистамина, серотонина, морфина, атропина и т.д. Следовательно не имеет значение сократительным или расслабляющим действием на препарат обладает вещество. Имеются видовые различия в способности веществ вызывать тахифилаксию. Так, эффект в отношении гистамина не удается вызвать на препарате a. Carotis кролика.

Повторное действие хлористого бария на препарат тонкого кишечника морской свинки в растворе Тироде, свободном от ионов кальция, бытсро приводит к тахифилаксии. Добавление в инкубационную среду Ca²⁺ сопровождается восстановлением контрактильных свойств препарата. По-видимому действие бария связано с повышением содержания кальция в цитоплазме миоцитов вследствие высвобождения его из связи с клеточными мембранными структурами. При повторном воздействии пул Ca²⁺ истощается, что и приводит к тахифилаксии. Добавление кальция в среду восстанавливает содержание кальция в клетках и одновременно сократительные свойства биообъекта.

Еще одной причиной тахифилаксии может быть быстро развивающееся истощение пула нейромедиаторов. Характерным примером является быстро развивающаяся толерантность к симпатомиметикам непрямого действия (эфедрину, амфетамину).

1.4. Хроническая форма толерантности

Если толерантность развивается в результате длительного действия ксенобиотика, говорят о хронической форме. Классическим примером является постепенное снижение чувствительности к наркотическим анальгетикам при их длительном приеме. Например, анальгетическая активность морфина у крыс, определяемая по порогу чувствительности животных к действию электротока, при ежедневном подкожном введении вещества в дозе 10 мг/кг снижается за 25 суток примерно в 5 раз.

При развившейся толерантности к морфину и морфиноподобным веществам организм в состоянии переносить очень высокие дозы вещества. Анальгетическая доза морфина для человека лежит в интервале 0,01 - 0,02 грамма; смертельная доза составляет 0,3 - 0,5 грамм. Морфинист переносит дозу вещества в несколько грамм. Верхний предел переносимости до настоящего времени не установлен.

Толерантность к морфину формируется на клеточном уровне. Поскольку в крови у толерантных животных морфин определяется в количестве, вызывающем тяжелейшую форму интоксикации у контрольных животных, модификация токсикокинетики вещества, как механизм толерантности, вероятно имеют второстепенное значение. Доказана способность ингибиторов синтеза белка (актиномицина, циклогексимида) угнетать процесс формирования толерантности к морфину.

В настоящее время полагают, что действие опиатов на опиатные рецепторы мозга приводит к повышению синтеза в ЦНС естественных агонистов рецепторов - энкефалинов, а также постепенному снижению чувствительности рецепторов к агонистам. У крыс, которым длительное время вводили морфин, уровень энкефалинов в мозге был примерно в 2 раза выше, чем у контрольных животных. Имеются данные об участии в развитии толерантности нарушений обмена вторичных месенджеров в нейронах мозга, в частности цАМФ.

Толерантность, развившаяся в отношении одного из наркотических анальгетиков, распространяется и на другие вещества этой группы. Это явление получило название «перекрестной толерантности». Перекрестная толерантность охватывает все препараты с одинаковым механизмом действия (взаимодействие с опиатными рецепторами). Антагонистами всех этих веществ являются препараты близкого строения (N-аллилморфин).

Толерантность, подобная «морфиновой» может развиться и в отношении других веществ, действующих на синаптическую передачу. Так, повторное введение блокаторов дофаминовых рецепторов (нейролептиков) приводит к адаптивным изменениям дофаминергической передачи, которая характеризуется усилением высвобождения дофамина, увеличением числа рецепторов ДА, активацией эффективности реактивных систем. Все эти эффекты являются следствием высокой пластичности механизмов нейротрансмиссии.

1.5. Биологическое значение толерантности

Толерантность можно рассматривать как защитную реакцию организма на действие ксенобиотиков. Однако, при этом, снижается чувствительность не ко всем веществам, а лишь к действующим на организм, и, не редко, лишь в отношении части эффектов, вызываемых токсикантом. Последнее обстоятельство является одной из причин существенных различий в проявлениях острой, подострой и хронической интоксикаций одним и тем же веществом.

2. Химическая зависимость

Повторный контакт с химическим веществом может привести к зависимости от него. Наиболее частой формой зависимости является лекарственная зависимость, наиболее часто развивающаяся в отношении психотропных препаратов.

В соответствии с положением, разработанным ВОЗ в 1964 году, лекарственная зависимость определяется как состояние психической или физической зависимости от некоего вещества, действующего на ЦНС и принимаемого либо непрерывно, либо время от времени. Это определение охватывает по сути все биологически активные вещества и, следовательно, такие как алкоголь, табак, наркотики и др.

Нередко говорят о пристрастии, рассматривая этот термин, как синоним зависимости. Тем не менее между понятиями существуют существенные различия. По определению ВОЗ (1957 г.), пристрастие это состояние связанное с периодической или постоянной интоксикацией, произвольно вызываемой потреблением натуральных или синтетических веществ и характеризующееся 4 признаками:

- непреодолимое стремление к потреблению вещества;

- тенденция к постепенному увеличению вводимой дозы;

- психическая или физическая зависимость от токсиканта;

- опасность как для отдельного лица, так и для общества.

Таким образом зависимость является лишь одним из неотъемлемых атрибутов пристрастия. В настоящее время предлагается выделять 6 основных типов химического пристрастия:

1. Морфиновый тип: сильная психическая и физическая зависимость с постепенным развитием толерантности.

2. Барбитурат-алкогольный тип: выраженная психическая и физическая зависимость с развитием толерантности.

3. Кокаиновый тип: сильная психическая, при отсутствии физической, зависимость; толерантность развивается только в условиях эксперимента.

4. Канабиноловый тип: выраженная психическая зависимость при отсутствии или слабо выраженной физической зависимости; отсутствие толерантности.

5. Галюциногенный тип (ДЛК-тип): выраженная, до сильной, психическая зависимость; отсутствие физической зависимости; значимая толерантность.

6. Амфетаминовый тип: значимая, но индивидуально по разному проявляющаяся психическая зависимость, при отсутствии физической зависимости; сильная толерантность.

2.1. Психическая зависимость

Психическая зависимость - центральный признак химической зависимости, развивающийся при всех её формах. Она характеризуется непреодолимым стремлением к продолжению, сделавшегося привычкой, потребления вещества. Психические проявления синдрома отмены состоят в появлении страха, беспокойства, депрессии вплоть до суицидных попыток, стремлении к поиску веществ. Как указывалось ранее психическая зависимость не всегда связана с физической зависимостью и развитием толерантности.

2.2. Физическая зависимость

Физическая или соматическая зависимость от вещества связана со структурно-функциональными изменениями ЦНС, которые при внезапной отмене препарата проявляются в форме синдрома отмены или абстиненции. Симптомы абстинентного синдрома подразделяют на вегетативные и невегетативные. К первой группе относятся: диарея, непроизвольное мочеиспускание, озноб, слюнотечение, миоз (иногда мидриаз), экзофтальм, слезотечение, тахипное, тошнота, рвота. Ко второй группе симптомов относятся: беспокойство, тремор, раздражительность, мио- и невралгии (наиболее выражены у морфинистов).

Физическая зависимость может развиваться не только у человека. Это явление достаточно глубоко изучается и на экспериментальных животных. В основе опытов лежит методика оценки самовведения препаратов. Предварительно канюлированное животное путем нажатия на рычаг может ввести себе определенную дозу вещества. Если вещество вызывает у животного позитивную реакцию отмечается его постоянное самовведение. Перечень соединений, вызывающих у человека зависимость, хорошо совпадает с перечнем препаратов, позитивно стимулирующих животных. Степень точности, с которой можно выявит физическую зависимость у лабораторного животного - высока. При самовведении слабого раствора героина наблюдается его постоянное потребление путем частого нажатия на рычаг. Если концентрацию раствора увеличить, частота нажатия на рычаг уменьшается, но зависимость от препарата на столько велика, что со временем животное пробуждается ото сна только для того, чтобы в очередной раз ввести себе наркотик. Если раствор героина заменить на физиологический раствор, частота нажатия на рычаг становится очень высокой, появляются признаки синдрома отмены, устраняемые введением героина.

Характерными признаками физической зависимости являются следующие:

- повторное введение вещества в течение нескольких недель;

- обязательное сочетание с развитием толерантности;

- как правило сопровождается выраженной психической зависимостью;

- проявления токсического действия вещества противоположны симптомам абстинентного синдрома;

- отсутствие обязательной связи между перекрестной толерантностью и перекрестной физической зависимостью к препаратам разных групп;

- максимальная интенсивность проявлений абстинетного синдрома в первые четверо суток после отмены, с прекращением симптоматики через 1 - 2 недели.