- •Глава 6.3. Химический канцерогенез
- •Канцерогенами называются химические вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период их развития у человека или животных.
- •1. Краткая характеристика канцерогенов
- •3. Стадии химического канцерогенеза
- •Инициация опухолевого роста. Процесс непосредственного действия канцерогена на клетки, запускающий их трансформацию, называется инициацией опухолевого роста.
- •Промоция опухолевого роста. Процесс, в ходе которого инициированная клетка завершает неопластическую трансформацию называется промоцией.
- •4. Механизмы действия
- •5. Коканцерогены
- •6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов
- •8.2. Эпидемиологические исследования
- •9.2. Математические модели, описывающие зависимость доза - эффект
- •8.3. Процедуры определения пороговых уровней риска
8.2. Эпидемиологические исследования
Окончательное суждение о канцерогенности вещества для человека является результатом масштабных эпидемиологических исследований. Как правило утверждение признается справедливым лишь при выполнении ряда условий:
- выявленное увеличение частоты новообразований в обследованной популяции не может быть объяснено действием случайных причин;
- аналогичные результаты получены в ходе нескольких независимых исследований;
- установлен факт, что частота появления опухолей изменяется при изменении дозы канцерогена и времени прошедшего от момента его воздействия.
Однако достаточно часто интерпретация получаемых результатов весьма затруднена целым рядом обстоятельств, таких как:
- мобильность человеческих популяций, что затрудняет верификацию факта воздействия потенциального канцерогена;
- продолжительность действия токсиканта и длительность скрытого периода. Латентный период злокачественных заболеваний крови у человека составляет 5 - 10 лет, тканей - 20 и более лет;
- изобилие личностных особенностей, влияющих на канцерогенез: курение, употребление различных препаратов, бытовые привычки (в том числе хобби) и др.;
- возможность работы на нескольких предприятиях;
- не всегда корректная документированность факта воздействия;
- дефекты диагностики опухолей;
- возможность действия на людей иных, не оцениваемых в исследовании факторов;
- возрастная зависимость патологии (более 60% раков встречаются у лиц старше 65 лет).
Вследствие сказанного, МАИР рекомендует относить данные, получаемые в ходе эпидемиологических исследований, к одной из следующих категорий:
- достаточные для утверждения, что канцерогенез является следствием воздействия конкретного этиологического фактора;
- ограниченно значимые для констатации канцерогенности ксенобиотика, так как в исследовании сомнителен контроль, не исключены возможные альтернативные объяснения выявленных эффектов;
- недостаточные для признания канцерогенности вещества, вследствие слабости проведенного исследования, либо отсутствия причинно-следственных связей между действующим фактором и частотой новообразований в обследуемой популяции.
Эпидемиологическое изучение канцерогенности вещества, действующего как профессиональный фактор или экополлютант должно строиться с учетом определенных принципов:
- учитываемые в исследовании случаи раков должны быть подтверждены документально на основании клинического или патологоанатомического материала;
- следует оговаривать сроки, в рамках которых оценивается частота возникновения новообразований в популяции. В группу регистрируемых, должны включаться лица, работавшие (проживавшие) в оцениваемый период времени в условиях, которые могут быть объективно охарактеризованы;
- выявленную частоту возникновения новообразований следует сравнивать с ожидаемой частотой. Эта характеристика может быть получена в административных структурах министерства здравоохранения, накапливающих информацию об онкологической заболеваемости населения. Сравнение должно быть стандартизовано по возрастным группам;
- после установления общей онкологической обстановки необходимо выяснить какие виды раков встречаются чаще в обследуемой популяции;
- анализ полученных данных необходимо проводить с учетом продолжительности скрытого периода в развитии опухоли. Если опухоль развилась спустя непродолжительное время после действия токсиканта, её развитие вероятно не связано с этим действием;
- в ходе обследования необходимо выявить возможность действия других факторов, влияющих на канцерогенез: курение, злоупотребление лекарствами, наследственную предрасположенность к новообразованиям, действие иных потенциальных канцерогенов и т.д.
- желательны мониторинг окружающей среды, либо информация о содержании вредных веществ на рабочем месте;
Конкретный метод установления причинно-следственных связей между действием оцениваемого фактора и развитием неопластических процессов выбирается в соответствии с общей методологией эпидемиологических исследований (см. раздел «Эпидемиологические методы исследования в токсикологии»).
9. Оценка риска химического канцерогенеза
9.1. Проблемы оценки риска
Принципиальная задача оценки риска химического канцерогенеза - установление его количественных характеристик для лиц, контактирующих с малыми дозами потенциальных канцерогенов. Как указывалось ранее, на современных производствах целый ряд веществ может быть отнесен к числу опасных. Постановка задачи обусловлена необходимостью стандартизовать допустимые уровни воздействия этих токсикантов, с учетом вероятности развития опухолей у работающих. В настоящее время постулируется тезис: «Ни одно вещество не может быть признано абсолютно безопасным даже в диапазоне действия малых доз и концентраций, если в ходе экспериментов, или иным образом, установлено, что оно вызывает рак у человека или животных» (концепция беспороговости действия). Так как в ходе эпидемиологических исследований не представляется возможным установить количественные параметры зависимости «доза-эффект», этим методом характеристики риска развития опухолей при различных дозовых нагрузках найдены быть не могут. В этой связи основным подходом к решению задачи является экспериментальный. Однако, как указывалось ранее, и здесь получаемые результаты сложны для интерпретации.
Противоречие состоит в следующем. Исследователя интересуют количественные характеристики увеличения частоты опухолевого роста при длительном действии вещества в малых дозах, в которых он может действовать в реальных производственных, бытовых, экологических условиях. Однако поскольку при действии в малых концентрациях положительный (канцерогенный) эффект в эксперименте выявляется редко, для получения статистически достоверного результата требуется, либо ввести в опыт очень большое количество животных, что трудно выполнимо, либо изучать зависимость «доза-эффект» при высоких дозах токсиканта, а затем математическими методами экстраполировать полученный результат к малым дозам. Опыты с «большими» дозами токсикантов могут быть выполнены на относительно малом количестве животных (см. выше) и в ограниченные сроки. Однако этап экстраполяции требует математического аппарата, адекватно описывающего характер зависимости «доза-эффект» во всем диапазоне действующих доз. Существует ряд математических, статистических и других подходов к анализу экспериментально полученного фактического материала, позволяющих, в известной степени, преодолеть эту трудность.